[發明專利]一種卡比替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201811264245.X
• 申請日: 2018-10-26
• 公開（公告）號: CN109232531B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 吳學平;陳耀;王旻
• 申請（專利權）人: 安慶奇創藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 胡建華

1.一種卡比替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）丙酮與氨水在碘鹽與質子酸的催化，過氧化氫氧化下，經氧化偶聯環合制得關鍵中間體3-氧代氮雜環丁烷A；

（2）所述3-氧代氮雜環丁烷A與3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氯B經酰化反應制得1-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰基]-3-氮雜環丁酮C；

（3）1-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰基]-3-氮雜環丁酮C與(R)-2-鹵代哌啶D在金屬催化劑的作用下經加成制得卡比替尼；

其中，X代表鹵素原子；

在步驟（1）中，所述碘鹽為碘化鉀，碘化鈉，碘或者四丁基碘化胺中的一種或幾種；

在步驟（1）中，所述質子酸為硫酸，鹽酸，甲酸或者乙酸中的一種或幾種；

在步驟（3）中，所述的金屬催化劑為金屬鋅。

2.根據權利要求1所述卡比替尼的制備方法，其特征在于，在步驟（1）中，所述丙酮，氨水，質子酸，碘鹽與過氧化氫發生氧化偶聯環合反應的投料摩爾比為1：1：（0.01～0.2）：（0.01～0.2）：（2.5～6）。

3.根據權利要求1所述卡比替尼的制備方法，其特征在于：在步驟（1）中，反應溫度為50～100攝氏度；溶劑為無溶劑，二氧六環，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜或者乙二醇二甲醚中的一種或幾種。

4.根據權利要求1所述卡比替尼的制備方法，其特征在于，在步驟（2）中，3-氧代氮雜環丁烷A與3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氯B發生酰化反應的投料摩爾比為1：（1～1.05）；使用碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鈉、甲醇鈉、三乙胺、二異丙基乙胺中的一種或幾種作為縛酸劑。

5.根據權利要求1所述卡比替尼的制備方法，其特征在于，在步驟（3）中，所述的(R)-2-鹵代哌啶D為(R)-2-碘哌啶，(R)-2-溴哌啶或(R)-2-氯哌啶中的任一種，即化合物D中，X=I、Br或Cl。