[發明專利]基于卡賓插入法制備環丙基硼酸的方法

在審

• 申請號: 201811262292.0
• 申請日: 2018-10-27
• 公開（公告）號: CN108948057A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 蔡凡平;李新明
• 申請（專利權）人: 阜新孚隆寶醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種基于卡賓插入法制備環丙基硼酸的方法，屬于有機合成技術領域。采用如下步驟：(1)乙烯基硼酸酯(或者鹽)與亞甲基卡賓反應，成為環丙基硼酸酯；(2)環丙基硼酸酯(鹽)分解成環丙基硼酸。本發明反應條件溫和，原料易得，操作簡單，易于純化，適合于大規模生產，為環丙基硼酸合成提供了一條新途徑。

技術領域

本發明涉及一種制備環丙基硼酸的方法，具體涉及基于卡賓插入法制備環丙基硼酸的方法，屬于制藥化學的中間體合成領域。

背景技術

環丙基結構單元廣泛存在于一些藥物的結構中，如降血脂藥物匹伐他汀鈣片和抗菌類藥物：環丙沙星，鹽酸莫西沙星等。環丙基由于結構的特殊性，在分子中連接上該基團最簡單有效的方法，就是采用環丙基硼酸與芳基鹵代物的Suzuki偶聯得到。

作為環丙基化的重要原料，環丙基硼酸的合成，獲得越來越多的重視。環丙基硼酸，主要通過環丙基溴與金屬Mg或者Li反應，形成環丙基金屬化合物，然后與硼酸酯反應，所得環丙基硼酸酯進行水解，生成環丙基硼酸。

該方法存在幾個重要的缺陷：首先是起始原料環丙基溴，往往是從環丙基甲酸出發，經氧化汞/溴素脫羧溴化得到，毒性大，污染嚴重；其次，金屬試劑會發生自身偶聯等副反應，造成收率低；另外，金屬試劑本身對水分和空氣敏感，容易造成安全隱患。

冷延國等在CN105001249A中報道了另外一種制備環丙基硼酸的方法。從環丙基甲酸出發，在低溫下加入到正丁基鋰和有機堿反應后的溶液中，隨后加入硼化試劑，得到1-羧基環丙基硼酸，加熱脫羧，脫水后形成環丙基硼酸三聚體，水解后得到環丙基硼酸。

盡管該方法原料易得，但仍然需要在超低溫下(-70℃)使用危險的金屬試劑丁基鋰，反應條件苛刻且存在安全隱患，不適合于大規模生產。

發明內容

為了克服已有技術的缺點，本發明采用乙烯基硼酯(鹽)為原料，通過卡賓插入反應獲得環丙基硼酸酯，再經過水解反應，生成環丙基硼酸。

基于卡賓插入法制備環丙基硼酸的方法，其特征在于，包括如下步驟：1)將乙烯基硼酸衍生物與亞甲基卡賓反應，生成環丙基硼酸衍生物；2)環丙基硼酸衍生物，經過水解，得到環丙基硼酸。

反應方程式表示如下：

進一步地，在上述技術方案中，硼酸衍生物選自硼酸頻哪醇酯、硼酸新戊二醇酯、硼酸鄰苯二酚酯或三氟硼酸鉀鹽。

進一步地，在上述技術方案中，步驟1優選采用在微通道反應器進行。

進一步地，在上述技術方案中，步驟1中卡賓，由重氮甲烷生成或二鹵代甲烷與烷基金屬試劑反應生成。

進一步地，在上述技術方案中，采用重氮甲烷時，加入0.0001-0.5當量金屬催化劑，金屬催化劑優選自醋酸鈀。

進一步地，在上述技術方案中，二鹵代甲烷和烷基金屬試劑分別選自二碘甲烷和二乙基鋅。

進一步地，在上述技術方案中，二碘甲烷、二乙基鋅與乙烯基硼酸衍生物摩爾比為0.8-2.0：0.8-2.0：1。

進一步地，在上述技術方案中，第1)步在反應溶劑中進行，反應溶劑選自芳烴、烷烴或者醚類。

進一步地，在上述技術方案中，第2)步中，水解采用高碘酸鈉、無機酸、二乙醇胺、無機堿或硅膠中性條件下完成。

進一步地，在上述技術方案中，第2)步中，對于硼酸頻那醇酯水解優選采用高碘酸鈉，新戊二醇酯和鄰苯二酚酯優選采用無機酸，三氟硼酸鹽優選采用無機堿或硅膠進行水解。

進一步地，上述兩步法得到產品的過程，優選反應具體步驟為：