[發(fā)明專利]在檸檬酸鹽緩沖液中的18F-Fluciclovine組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811258984.8
• 申請(qǐng)日: 2012-12-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109966515A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-07-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K.羅莫倫;O.賴恩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 通用電氣健康護(hù)理有限公司
• 主分類號(hào): A61K51/04
• 分類號(hào): A61K51/04;A61K31/196;A61K47/12;A61K101/02
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃登高;林毅斌

本發(fā)明提供一種比起包含[¹⁸F]FACBC的已知組合物具有某些優(yōu)點(diǎn)的包含[¹⁸F]FACBC的藥物組合物。本發(fā)明還提供了一種得到本發(fā)明的組合物的方法。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2012年12月21日，申請(qǐng)?zhí)枮?01280063530.X，發(fā)明名稱為“在檸檬酸鹽緩沖液中的¹⁸F-Fluciclovine組合物”的發(fā)明專利的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)品組合物，特別是包含正電子發(fā)射斷層顯像(PET)示蹤劑的組合物。比起現(xiàn)有技術(shù)制劑，本發(fā)明的組合物具有某些優(yōu)點(diǎn)。

相關(guān)技術(shù)的描述

非天然氨基酸[¹⁸F]-1-氨基-3-氟環(huán)丁烷-1-甲酸([¹⁸F]FACBC，也稱為[¹⁸F]-Fluciclovine)被氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白特異性攝取，并且已顯示有希望用于使用正電子發(fā)射斷層顯像(PET)進(jìn)行腫瘤成像。

在放射性診斷成像劑中，通常產(chǎn)生問(wèn)題，由于所謂的輻射分解，在試劑的遞送期間，通過(guò)自身輻射，使得化合物分解，以引起降低放射化學(xué)純度。在包含核素(例如¹¹C和¹⁸F)的PET示蹤劑中，由于其中所用的核素的半衰期相對(duì)短，例如，與在單光子發(fā)射斷層顯像(SPECT)中所用的核素例如^99mTc相比，輻射分解通常更加成問(wèn)題，因此運(yùn)送時(shí)的放射性必須設(shè)定大于SPECT劑，從而使得其所得到的輻射能量較高。

已檢查在PET示蹤劑中用于抑制輻射分解的各種方法。例如在包含[¹⁸F]-氟脫氧葡萄糖([¹⁸F]FDG)的組合物中。WO 2003/090789 公開(kāi)了一種通過(guò)向[¹⁸F]FDG溶液中加入基于弱酸的緩沖液，降低[¹⁸F]FDG的輻射分解的方法。WO 2004/043497公開(kāi)了向[¹⁸F]FDG溶液中加入乙醇，以得到具有改進(jìn)的穩(wěn)定性的[¹⁸F]-FDG的組合物。

在[¹⁸F]FACBC的情況下，已采取不同的策略。EP 2106808 (A1)公開(kāi)了，對(duì)于包含[¹⁸F]FACBC的組合物，當(dāng)pH值不高于5.9時(shí)，保持其穩(wěn)定性，即使不存在防止輻射分解的藥物添加劑或緩沖液。

EP 2080526 (A1)公開(kāi)了通過(guò)向[¹⁸F]FACBC中加入糖內(nèi)酯(例如抗壞血酸和葡糖酸- o -內(nèi)酯)，可抑制輻射分解。EP 2080526 (A1)教導(dǎo)的一種示例性組合物在約2 mL中的放射性為1.4GBq，并且在剛剛生產(chǎn)后含有10mmol/mL比例的糖內(nèi)酯，當(dāng)該試劑使用時(shí)，提供50-225 MBq的放射性，足以在成人中用于PET成像。還公開(kāi)了0.5-10.0 μmol/mL濃度的抗壞血酸可抑制[¹⁸F]FACBC溶液分解。在這種情況下，最大在700 MBq/mL濃度下抑制輻射分解。

EP 2119458 (A1)公開(kāi)了一種制備[¹⁸F]FACBC的穩(wěn)定的制劑的方法，所述方法包括稀釋[¹⁸F]FACBC的溶液，隨后加入足以調(diào)節(jié)溶液的pH至2.0-5.9的量的酸。所公開(kāi)的合適的酸為抗壞血酸、苯甲酸、鹽酸、乙酸、檸檬酸、龍膽酸和草酸，其中優(yōu)選鹽酸。EP 2119458(A1)還公開(kāi)了可加入糖醇(例如赤蘚醇、木糖醇、山梨糖醇或甘露醇)作為其它添加劑來(lái)抑制輻射分解和改進(jìn)穩(wěn)定性。

在這些已知的[¹⁸F]FACBC組合物中，使用酸和/或包括合適的添加劑，通過(guò)調(diào)節(jié)pH在相對(duì)寬的范圍內(nèi)，保持放射穩(wěn)定性。使用酸而不是使用緩沖液來(lái)調(diào)節(jié)pH具有組合物的離子強(qiáng)度較低的優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明概述