[發明專利]強心苷類活性化合物脂質體及其制備方法

在審

• 申請號: 201811255879.9
• 申請日: 2018-10-26
• 公開（公告）號: CN109453117A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: 胡立宏;胡剛;喬宏志;高麗娜
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/585;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種強心苷類活性化合物的脂質體制劑，該脂質體以氫化大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和膽固醇作為脂質材料，首先制備空白脂質體，再利用硫酸銨梯度法主動載藥。制備的載藥脂質體生物相容性良好，粒徑為120?240nm，且分布均勻。脂質體可以延長強心苷類活性化合物在體內的循環時間，降低給藥次數，并能夠利用腫瘤組織的高滲透長滯留效應提高腫瘤組織中的藥物濃度，減少對其他組織器官，尤其是心臟的毒副作用，提高強心苷類活性化合物的抗腫瘤效果和臨床適應性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術，具體涉及一種強心苷類活性化合物脂質體及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類健康最嚴重的疾病之一，并呈不斷上升的趨勢。2017年國家癌癥中心發布最新中國腫瘤現狀和趨勢，世界癌癥新發病例中中國約占四分之一，相當于全國每天約1萬人確診，平均每分鐘就有7人確診罹患癌癥。

強心苷類化合物主要是從玄參科、夾竹桃科植物中或蟾蜍皮腺分泌物中提取的一種類固醇衍生物，是目前臨床上治療充血性心力衰竭的一線藥物。在治療心衰的過程中，研究人員發現強心苷類化合物可有效預防和抑制多種實體瘤，具有廣譜抗腫瘤的作用，后期藥理實驗性研究結果也顯示某些強心苷類成分在納摩爾(nM)的濃度下即可高選擇性地抑制人源性腫瘤細胞的增殖，而對正常細胞沒有影響。這些研究表明強心苷類化合物是一類極具開發價值的抗腫瘤藥物候選物。

本課題組前期在蟾毒靈(Bufalin)等蟾毒配基類化合物結構修飾方面開展了大量研究工作，合成得到系列衍生化合物(蟾毒配基衍生物及其制備方法、包含該衍生物的組合物、及其用途，CN102532235B；蟾毒靈衍生物、其制備方法、藥物組合物及用途，CN103570792B)。這些化合物在溶解性、抗腫瘤藥效等方面均較原型化合物有不同程度的改善。其中部分衍生物的活性較蟾毒靈提高約5-10倍，毒性降低2-6倍，表現出更好的臨床應用前景。

盡管結構修飾后化合物的活性和副作用都得到較好的改觀，但由于強心苷類化合物的作用靶點為Na⁺-K⁺-ATP酶，該酶在正常細胞尤其是心肌細胞也有分布，因此高劑量用藥后可能會產生心臟毒副作用。因此，為了進一步擴大治療窗口，需要設計一種新型給藥系統提高藥物的腫瘤選擇性，減少正常器官組織的分布，起到增效減毒的效果，更好地滿足臨床應用需要。

納米制劑(1-1000nm)是一種新型靶向制劑，利用腫瘤組織的高滲透長滯留(Enhanced permeability and retention effect,EPR effect)效應靶向腫瘤組織，借助腫瘤血管壁間隙較寬、淋巴回流缺失的特點提高并維持腫瘤組織中藥物的有效濃度，降低在非腫瘤組織的分布，達到降低毒副作用的目的。

脂質體(Liposome)是納米制劑中應用最廣泛的一類劑型。它由類似生物膜結構的磷脂雙分子層構成，藥物分子位于脂質體內部空穴或磷脂雙分子層間。脂質體具有良好的生物相容性，在體內易生物降解，幾乎沒有免疫反應。聚乙二醇修飾的脂質體被稱為長循環脂質體或隱形脂質體(Stealth liposomes)，這種脂質體與普通脂質體相比含有聚乙二醇(PEG)化的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺或其他磷脂的PEG衍生物。PEG修飾的脂質體利用表面形成的立體位阻和水化層避免被血液快速清除，具有更長的體內循環時間，能更好地提高腫瘤的靶向性，降低常規化療藥物易產生的內臟器官毒性、神經毒性、脫發等毒副作用。臨床上常用的抗腫瘤藥物阿霉素(Doxorubicin，DOX)，其使用過程中出現的心臟毒性、骨髓抑制及消化道不良反應等副作用，即可通過制備成脂質體制劑得以緩解。

本發明旨在制備一種強心苷類活性化合物的脂質體制劑，使其在保留強心苷類化合物抗腫瘤活性的同時降低對其他臟器，尤其是心臟的毒副作用。其原理即通過PEG修飾的脂質體改變強心苷類化合物的體內分布行為，避免藥物被血液系統快速清除，延長藥物的半衰期；利用腫瘤的EPR效應提高藥物對腫瘤組織的靶向性，降低心臟中的藥物濃度，從而提高抗腫瘤效果，降低心臟毒性。

發明內容