[發明專利]一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法

在審

• 申請號: 201811252671.1
• 申請日: 2018-10-25
• 公開（公告）號: CN108929317A
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;張小偉;趙磊;曾麗麗
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

本發明涉及一種一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，屬于化學醫藥技術領域。所述的制備方法，包括以下步驟：1.化合物I和化合物II在完成Buchwald?Hartwig芳胺化反應后，經水洗分液后得到化合物III反應液；2.將氯化氫或含氯化氫的溶劑加入到化合物III反應液中得到化合物IV的反應液；3.在化合物IV的反應液中加入堿進行堿化處理；4.將化合物V加入到步驟3中的化合物IV中進行反應，反應后析晶得到化合物VI。本發明所提供的制備方法，科學合理，簡單易行，降低了生產成本，同時極大提高了產品的純度和收率。

技術領域

本發明涉及一種一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，屬于化學醫藥技術領域。

背景技術

結核病(tuberculosis，TB)是由結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)引起的一種在全球范圍內流行的慢性致死傳染性疾病。MTB主要通過侵襲肺部形成肺結核，也可能侵入人體其他器官(如骨骼、關節、淋巴結和腸道等)形成肺外結核。結核病主要通過呼吸道傳播，故肺結核占臨床結核病的80％以上。據WHO最新統計數據顯示，2014年，全球新增結核病例600萬，其中150萬人死亡；耐多藥結核(multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB)病例高達48萬，其中包括艾滋病陽性患者39萬人，結核/艾滋病(MTB/HIV)雙重感染將嚴重威脅人類的健康。由日本大冢制藥研發的抗結核藥Delamanid(代號：OPC-67683)是一種硝基二氫咪唑并噁唑衍生物，該藥物可通過抑制分枝菌酸(結核分枝桿菌外部的蠟狀外殼的一個重要組成部分，可幫助菌體抵抗青霉素及其他大部分抗生素)合成而發揮療效，體內外均對耐藥結核分枝桿菌表現出強烈活性。Delamanid的結構式如式1所示：

Delamanid的中間體(R)-1-[4-(2,3-環氧-2-甲基丙氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶，目前文獻報道的(R)-1-[4-(2,3-環氧-2-甲基丙氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的合成，在專利文獻(CN101675044)報道了如路線1和路線2所示的制備方法，其中路線1存在以下缺點：(1)反應需要頻繁的更換反應溶劑，三廢嚴重，對環境不友好，這在醫藥化工領域是不受歡迎需要盡量避免的；(2)化合物1和2反應完成后需加入成鹽劑對甲苯磺酸，將化合物3以其對甲苯磺酸鹽的形式析出，反應時間長，收率低且需要再用堿將化合物3游離出來，步驟比較繁瑣。而路線2中鈀碳加氫存在一定的危險性，操作不當會引起爆炸，工業化生產困難極大。因此，需要一種簡便易行，利于工業化放大且能高效的獲得高純度(R)-1-[4-(2,3-環氧-2-甲基丙氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的方法。

在化學反應過程中隨著主成分的生成總會伴隨著或多或少的副反應及未充分反應掉的原料，在實際的生產過程中為了控制成本及簡化操作一直是后處理需要解決的問題，因此選擇合適的反應后處理方式顯得尤為重要，尤其對于醫藥化工領域。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，科學合理，簡單易行，降低了生產成本，同時極大提高了產品的收率。

本發明所述的一鍋法制備Delamanid高純度中間體的制備方法，包括以下步驟：

1)化合物I和化合物II在完成Buchwald-Hartwig芳胺化反應后，經水洗分液后得到化合物III反應液；

2)將氯化氫或含氯化氫的溶劑加入到化合物III反應液中得到化合物IV的反應液；

3)在化合物IV的反應液中加入堿進行堿化處理；

4)將化合物V加入到步驟3中的化合物IV中進行反應，反應后析晶得到化合物VI；

化學反應式如下：