[發明專利]一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法

在審

• 申請號: 201811252671.1
• 申請日: 2018-10-25
• 公開（公告）號: CN108929317A
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;張小偉;趙磊;曾麗麗
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

1.一種一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，其特征在于：包括以下步驟：

1)化合物I和化合物II在完成Buchwald-Hartwig芳胺化反應后，經水洗分液后得到化合物III反應液；

2)將氯化氫或含氯化氫的溶劑加入到化合物III反應液中得到化合物IV的反應液；

3)在化合物IV的反應液中加入堿進行堿化處理；

4)將化合物V加入到步驟3的化合物IV中進行反應，反應后析晶得到化合物VI；

化學反應式如下：

2.根據權利要求1所述的一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，其特征在于：步驟1Buchwald-Hartwig芳胺化反應中，鈀源為二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀或醋酸鈀中的一種；使用的堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀、LiHMDS、醋酸鉀、醋酸鈉、氟化鉀、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種。

3.根據權利要求1所述的一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，其特征在于：步驟1 Buchwald-Hartwig芳胺化反應中，使用的溶劑為醇類、醚類、芳香烴或酰胺類溶劑中的一種。

4.根據權利要求3所述的一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，其特征在于：步驟1 Buchwald-Hartwig芳胺化反應中，使用的溶劑為異丙醇、叔丁醇、叔戊醇、1,4-二氧六環、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯甲醚、甲苯、二甲苯、DMF或DMAC中的一種。

5.根據權利要求1所述的一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，其特征在于：步驟2中含氯化氫的溶劑為1,4-二氧六環、四氫呋喃、乙醚、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或乙酸中的一種。

6.根據權利要求1所述的一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，其特征在于：步驟3中，加入的堿為甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的一種。

7.根據權利要求1所述的一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，其特征在于：步驟1中反應溫度為50-110℃；步驟2中反應溫度為20-60℃；步驟3中反應溫度為-10-10℃；步驟4中，反應溫度為40-60℃。

8.根據權利要求1所述的一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，其特征在于：步驟4中，析晶溶劑為混合溶劑，為醇類與水的混合溶劑。

9.根據權利要求8所述的一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，其特征在于：析晶溶劑為乙醇與水混合或異丙醇與水的混合溶劑中的一種；其中，醇類與水的體積比為1.5-2.5:1。

10.根據權利要求1所述的一鍋法制備Delamanid高純度中間體的方法，其特征在于：化合物I與化合物II的摩爾比例為1:1.0-1.5；化合物III與HCl的摩爾當量為1:1.0-1.1；化合物IV與化合物V的摩爾比例為1:1.0-1.2。