[發(fā)明專利]美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F的分離制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811250524.0
• 申請(qǐng)日: 2018-10-25
• 公開（公告）號(hào): CN109096273A
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 苗得足;胡清文;趙征;王志;尹詩;曾麗麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D417/12
• 分類號(hào): C07D417/12;C07D233/38;G01N30/02;G01N30/04;G01N30/06
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗生素類藥物化合物雜質(zhì)的精制方法，具體涉及美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F的分離制備方法，本發(fā)明公開的美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F的制備分離方法，包括以下步驟：以美洛西林鈉為原料，高溫處理制得美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F，經(jīng)分離純化分別獲得美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F。該技術(shù)方案可同步制得三種美洛西林鈉的雜質(zhì)化合物分子，極大地提高產(chǎn)物的合成效率。本發(fā)明的技術(shù)方案通過半制備型液相色譜系統(tǒng)，三種雜質(zhì)的分離度好，獲得產(chǎn)品純度高，分離時(shí)間短。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗生素類藥物化合物雜質(zhì)的精制方法，具體涉及美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F的分離制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

美洛西林鈉的化學(xué)名稱為：(2R,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲黃酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚烷-2-甲酸鈉鹽，其具有下述結(jié)構(gòu)：

美洛西林鈉是一種半合成青霉素類抗生素，為白色或類白色粉末或結(jié)晶；無臭或稍帶特異臭，味苦。在臨床上對(duì)銅假綠單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬以及對(duì)青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑制作用。

美洛西林鈉屬于β-內(nèi)酰胺青霉素類抗生素，由于β-內(nèi)酰胺的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致在合成美洛西林鈉的過程中不可避免地生成了多種雜質(zhì)。藥物雜質(zhì)與藥品質(zhì)量、安全性及效能密切相關(guān)，因此，雜質(zhì)控制在藥物合成、開發(fā)、檢測(cè)中的重要性受到越來越多的重視。美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如下所示：

在生產(chǎn)美洛西林鈉的過程中，需要采用對(duì)照品進(jìn)行雜質(zhì)C、D和F的對(duì)照檢測(cè)。目前國內(nèi)尚未有研究機(jī)構(gòu)能夠提供高效的美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F的標(biāo)準(zhǔn)物及制備方法，而進(jìn)口國外市售產(chǎn)品存在費(fèi)用高昂、手續(xù)繁瑣、到貨周期長等問題。

更重要的是，常規(guī)的化學(xué)合成方法對(duì)三種雜質(zhì)進(jìn)行分別合成，不僅產(chǎn)率低，過程繁瑣，而且在合成過程中極易產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，導(dǎo)致市售產(chǎn)品純度不高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，提供了一種優(yōu)化的美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F的制備方法，為美洛西林鈉的質(zhì)量控制和檢測(cè)提供高純度對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品。

本發(fā)明是采用以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明提供美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F的分離制備方法，包括以下步驟：

以美洛西林鈉為原料，高溫處理一步制得美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F的混合物，經(jīng)分離純化分別獲得美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F；

所述美洛西林鈉的結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示：

所述美洛西林鈉雜質(zhì)C的結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示：

所述美洛西林鈉雜質(zhì)D的結(jié)構(gòu)如式Ⅲ所示：

所述美洛西林鈉雜質(zhì)F的結(jié)構(gòu)如式Ⅳ所示：

具體的，上述高溫處理溫度為50℃-100℃。

更進(jìn)一步，上述高溫處理時(shí)間0.5h-2.0h。

具體步驟為，將式Ⅰ所示化合物溶解于水溶液中，充分溶解后，于50℃-100℃中反應(yīng)0.5h-2.0h，降至室溫，干燥獲得美洛西林鈉雜質(zhì)C、D和F的混合物。

上述式Ⅰ所示化合物水溶液的濃度為100mg/mL-500mg/mL。