[發明專利]美洛西林鈉雜質C、D和F的分離制備方法

在審

• 申請號: 201811250524.0
• 申請日: 2018-10-25
• 公開（公告）號: CN109096273A
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;趙征;王志;尹詩;曾麗麗
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D233/38;G01N30/02;G01N30/04;G01N30/06
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

1.一種美洛西林鈉雜質C、D和F的分離制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

以美洛西林鈉為原料，高溫處理一步制得美洛西林鈉雜質C、D和F的混合物，經分離純化分別獲得美洛西林鈉雜質C、D和F；

所述美洛西林鈉的結構如式Ⅰ所示：

所述美洛西林鈉雜質C的結構如式Ⅱ所示：

所述美洛西林鈉雜質D的結構如式Ⅲ所示：

所述美洛西林鈉雜質F的結構如式Ⅳ所示：

2.根據權利要求1所述的分離制備方法，其特征在于：所述高溫處理溫度為50℃-100℃。

3.根據權利要求2所述的分離制備方法，其特征在于：所述高溫處理時間0.5h-2.0h。

4.根據權利要求3所述的分離制備方法，其特征在于：具體為，將式Ⅰ所示化合物溶解于水溶液中，充分溶解后，于50℃-100℃中反應0.5h-2.0h，降至室溫，干燥獲得美洛西林鈉雜質C、D和F的混合物。

5.根據權利要求4所述的分離制備方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示化合物水溶液的濃度為100mg/mL-500mg/mL。

6.根據權利要求1-5任一項所述的分離制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)供試品溶液的制備：將高溫處理得到的美洛西林鈉雜質混合物用水充分溶解，過濾得到供試品溶液；

(2)液相色譜純化：將上述供試品溶液經過半制備型液相色譜進行制備純化，其中色譜條件為：

色譜柱：Shim-pack GIST C18；

流動相：A為0.01％-0.5％有機酸水溶液，B為乙腈；流動相A：流動相B＝70:30-80:20；

流速：15-20mL/min；

洗脫方式：等度洗脫，流動相A與流動相B保持體積濃度不變，勻速洗脫；

檢測波長：210nm以及254nm；

分別收集3個色譜峰對應的化合物流份，將所得制備溶液干燥，即得到美洛西林鈉雜質C、D和F。

7.根據權利要求6所述的精制方法，其特征在于：步驟(2)中等度洗脫流動相體積比例為流動相A：流動相B＝75:25。

8.根據權利要求6所述的精制方法，其特征在于：步驟(2)中流動相A為甲酸水溶液、乙酸水溶液、三氟乙酸水溶液。