[發(fā)明專利]一種腫瘤靶向和pH響應(yīng)的聚合物膠束及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811248768.5
• 申請(qǐng)日: 2018-10-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109833295A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯繼輝;管思宇;洪文秀;梅雪;黃淼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K47/64;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 合肥市浩智運(yùn)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 34124
• 代理人: 蘇園園

本發(fā)明公開(kāi)了一種腫瘤靶向和pH響應(yīng)的聚合物膠束及其制備方法，包括對(duì)多種腫瘤細(xì)胞膜表面生物標(biāo)志物磷酯酰絲氨酸具有靶向能力的配體修飾的第一聚合物載體，所述配體為AnnexinⅤ、PSBP?6、hexapeptide、PGN635中的一種，所述第一聚合物載體為親水段，疏水段形成的兩親性嵌段共聚物，制備方法包括對(duì)細(xì)胞膜表面生物標(biāo)志物磷酯酰絲氨酸具有親和力的靶向配體修飾的第一聚合物載體的制備過(guò)程；聚合物膠束通過(guò)增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)主動(dòng)蓄積于腫瘤組織，混合膠束結(jié)構(gòu)中較長(zhǎng)的第二聚合物載體解聚合，暴露出靶向配體，特異性靶向腫瘤細(xì)胞，作為抗腫瘤藥物載體，具有高穩(wěn)定性、高載藥能力、長(zhǎng)效緩控釋能力、高靶向能力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于腫瘤藥物靶向輸送載體及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及的是一種腫瘤靶向和pH響應(yīng)的聚合物膠束及其制備方法。

背景技術(shù)

與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)一些受體，包括葉酸受體，轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子受體及表皮生長(zhǎng)因子受體，通過(guò)載體表面特異性配體與腫瘤表面受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)載體主動(dòng)靶向能力。在載體表面修飾特異性配體，提高藥物腫瘤細(xì)胞蓄積能力，通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用增加腫瘤細(xì)胞對(duì)載體的攝取，提高藥效降低毒副作用。

兩親性嵌段聚合物膠束是指由具有兩親性結(jié)構(gòu)的嵌段聚合物在水溶液中自組裝形成的一類具有核殼結(jié)構(gòu)，以疏水基為內(nèi)核，親水基為外殼的分子聚集體。其疏水性內(nèi)核可裝載難溶性藥物作為釋藥貯庫(kù)，親水性外殼可減少膠束與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)間相互作用，避免被單核巨噬細(xì)胞攝取，延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。用兩親性嵌段聚合物膠束作為難溶性抗腫瘤藥物載體具有高穩(wěn)定性、高載藥能力、長(zhǎng)效緩控釋能力、高靶向能力。使聚合物膠束成為難溶性抗腫瘤藥物給藥系統(tǒng)的主要研究方法之一。

磷脂酰絲氨酸(pHospHatidylserine，PS)屬于細(xì)胞質(zhì)膜磷脂中的甘油磷脂類，是細(xì)胞質(zhì)膜重要的磷脂成分之一，在正常生理情況下，PS通常集中分布于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)小葉，但是近年來(lái)科研人員發(fā)現(xiàn)，PS外翻存在于多種腫瘤細(xì)胞外側(cè)，如肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、腦轉(zhuǎn)移瘤、直腸癌等，而且其表面表達(dá)PS的量與腫瘤細(xì)胞的惡性程度呈正相關(guān)性。已有文獻(xiàn)報(bào)道，PS作為腫瘤細(xì)胞生物標(biāo)志物，有效地用于癌癥的診斷和腫瘤細(xì)胞靶向，用于靶向胰腺癌肺癌細(xì)胞等。研究發(fā)現(xiàn)含14個(gè)氨基酸的多肽FNFRLKAGQKIRFG(PSBP-0)能與細(xì)胞膜表面外翻的PS結(jié)合，但親和力極低，后將PSBP-0氨基酸序列中Gln用Ala替代獲得PSBP-6，對(duì)腫瘤細(xì)胞表面PS的親和力得到明顯增強(qiáng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于：提供一種腫瘤靶向和pH響應(yīng)的聚合物膠束，能夠特異性靶向腫瘤細(xì)胞，提高抗腫瘤藥物藥效降低毒副作用。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問(wèn)題的：

一種腫瘤靶向和pH響應(yīng)的聚合物膠束，包括對(duì)多種腫瘤細(xì)胞膜表面生物標(biāo)志物磷酯酰絲氨酸具有靶向能力的配體修飾的第一聚合物載體，所述配體為AnnexinⅤ、PSBP-6、hexapeptide、PGN635中的一種，所述第一聚合物載體為親水段，疏水段形成的兩親性嵌段共聚物。

作為上述技術(shù)方案的改進(jìn)，所述親水段為聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮中的任一一種物質(zhì)，所述疏水段為外消旋聚乳酸、聚苯乙烯、聚ε-己內(nèi)酯、聚芐基天門冬氨酸、聚芐基谷氨酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的任一一種物質(zhì)。

作為上述技術(shù)方案的改進(jìn)，所述聚合物膠束還包括與所述第一載體共同形成混合膠束的第二聚合物載體；

其中，所述第二聚合物載體中組氨酸在腫瘤微酸環(huán)境下質(zhì)子化，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，發(fā)生解聚合。

作為上述技術(shù)方案的改進(jìn)，所述第二聚合物載體包括采用聚組氨酸與聚乙二醇組成的兩親性嵌段共聚物。

作為上述技術(shù)方案的改進(jìn)，所述第二聚合物載體還包括pH敏感性化學(xué)鍵連接的膠束，所述pH敏感性化學(xué)鍵為腙鍵、乙二羧醛鍵、β-羧酸酰胺鍵、原酸酯鍵中的一種。