[發明專利]一種腫瘤靶向和pH響應的聚合物膠束及其制備方法

在審

• 申請號: 201811248768.5
• 申請日: 2018-10-25
• 公開（公告）號: CN109833295A
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: 湯繼輝;管思宇;洪文秀;梅雪;黃淼
• 申請（專利權）人: 安徽醫科大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/64;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 蘇園園

1.一種腫瘤靶向和pH響應的聚合物膠束，其特征在于，包括對多種腫瘤細胞膜表面生物標志物磷酯酰絲氨酸具有靶向能力的配體修飾的第一聚合物載體，所述配體為AnnexinⅤ、PSBP-6、hexapeptide、PGN635中的一種，所述第一聚合物載體為親水段，疏水段形成的兩親性嵌段共聚物。

2.根據權利要求1所述的腫瘤靶向和pH響應的聚合物膠束，其特征在于，所述親水段為聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮中的任一一種物質，所述疏水段為外消旋聚乳酸、聚苯乙烯、聚ε-己內酯、聚芐基天門冬氨酸、聚芐基谷氨酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的任一一種物質。

3.根據權利要求1-2任一所述的腫瘤靶向和pH響應的聚合物膠束，其特征在于，所述聚合物膠束還包括與所述第一載體共同形成混合膠束的第二聚合物載體；

其中，所述第二聚合物載體中組氨酸在腫瘤微酸環境下質子化，結構不穩定，發生解聚合。

4.根據權利要求3所述的腫瘤靶向和pH響應的聚合物膠束，其特征在于，所述第二聚合物載體包括聚組氨酸與聚乙二醇組成的兩親性嵌段共聚物。

5.根據權利要求4所述的腫瘤靶向和pH響應的聚合物膠束，其特征在于，所述第二聚合物載體還包括pH敏感性化學鍵連接的膠束，所述pH敏感性化學鍵為腙鍵、乙二羧醛鍵、β-羧酸酰胺鍵、原酸酯鍵中的一種。

6.一種如權利要求1-5任一所述的腫瘤靶向和pH響應的聚合物膠束的制備方法，其特征在于，包括對細胞膜表面生物標志物磷酯酰絲氨酸具有親和力的靶向配體修飾的第一聚合物載體的制備方法；

其中，當對腫瘤細胞膜表面外翻的磷酯酰絲氨酸具有靶向能力的配體分子結構中含有活性氨基時，其制備方法包括以下步驟：

1.1、使用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺活化所述第一聚合物載體中的末端羧基；

1.2、使步驟1.1中活化的羧基與對腫瘤細胞膜表面外翻的磷酯酰絲氨酸具有親和力的靶向配體中氨基交聯；

1.3、對步驟1.2中的反應產物進行透析，所得溶液冷凍干燥即得對細胞膜表面外翻的磷酯酰絲氨酸具有靶向親和力的載體；

其中，當對腫瘤細胞膜表面外翻的磷酯酰絲氨酸具有靶向能力的配體分子結構中不含有活性氨基時，其制備方法包括以下步驟：

2.1、使用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺活化對腫瘤細胞膜表面外翻的磷酯酰絲氨酸具有靶向能力的配體的末端羧基；

2.2、使步驟2.1中活化的羧基與所述第一聚合物載體中的氨基縮合；

2.3、對步驟2.2的反應產物進行透析，所得溶液冷凍干燥即得對細胞膜表面外翻的磷酯酰絲氨酸具有靶向親和力的載體。

7.根據權利要求6所述的腫瘤靶向和pH響應的聚合物膠束的制備方法，其特征在于，包括PSBP-6修飾第一聚合物載體的制備過程，且所述第一聚合物載體為外消旋聚乳酸與聚乙二醇形成的兩親性嵌段共聚物，制備過程如式Ⅰ所示：

第一聚合物載體為外消旋聚乳酸與聚乙二醇形成的兩親性嵌段共聚物的制備方法包括以下步驟：

步驟1.1、將PDLLA-PEG-COOH溶于二甲基亞砜，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽反應5小時，再加入N-羥基琥珀酰亞胺室溫攪拌過夜，得PDLLA-PEG-CONHS；

步驟1.2、將PSBP-6溶解于二甲基亞砜溶液滴加入步驟1.1溶液，再加入三乙胺調節pH至8左右，室溫攪拌3-5天；

步驟1.3、將步驟1.2所得溶液透析，所得溶液冷凍干燥后得PSBP-6修飾的外消旋聚乳酸與聚乙二醇形成的兩親性嵌段共聚物。