[發(fā)明專利]一種阿巴帕肽的固相合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811247435.0
• 申請日: 2018-10-24
• 公開（公告）號: CN111087462A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄒正才;張孝清;楊凱;宋志春;包金遠
• 申請（專利權(quán)）人: 南京華威醫(yī)藥科技集團有限公司
• 主分類號: C07K14/635
• 分類號: C07K14/635;C07K1/06;C07K1/04
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• 代理人: 暫無信息

1.一種阿巴帕肽的合成方法，包括如下步驟：

步驟一、按照主鏈C端至N端的氨基酸順序，固相合成第1-9氨基酸的片段[1-9]肽樹脂；

步驟二、按照主鏈C端至N端的氨基酸順序，固相合成第10-20氨基酸的肽樹脂，切割樹脂得片段一；

步驟三、按照主鏈C端至N端的氨基酸順序，固相合成第21-34氨基酸的肽樹脂，切割樹脂得片段二；

步驟四、固相法將片段[1-9]肽樹脂脫末端Fmoc后，與片段一縮合連接，得到片段[1-20]肽樹脂；

步驟五、固相法將片段[1-20]肽樹脂脫末端Fmoc后，與片段二縮合連接，得到阿巴帕肽樹脂；

步驟六：將阿巴帕肽肽樹脂進行裂解反應(yīng)得到阿巴帕肽粗品；

所述的片段[1-9]肽樹脂、片段[1-20]肽樹脂、阿巴帕肽樹脂的Thr、His、Lys、Glu、Arg、Asp、Gln、Ser上有保護基；片段一與片段二的His、Lys、Glu、Arg、Asp、Gln、Ser上有保護基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的Ser、Thr的保護基任意選自TES、TMS、TBS、DHP、THP或tBu中的一種；

His、Gln的保護基任意選自Adoc、Boc、Mmt、Mtt或Trt中的一種；

Lys的保護基為Boc或Trt；

Arg的側(cè)鏈保護基為Boc或Pbf；Glu的保護基為OtBu。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的片段[1-9]肽樹脂結(jié)構(gòu)式為：

Fmoc-Lys⁹(Boc)-Leu⁸-Leu⁷-Aib⁶-Lys⁵(Boc)-Leu⁴-His³(Trt)-Thr²(tBu)-Ala¹-MBHAResin；

所述的片段二結(jié)構(gòu)式為：

Fmoc-Ile²⁰-Gln¹⁹(Trt)-Asp¹⁸(OtBu)-Leu¹⁷-Arg¹⁶(pbf)-Arg¹⁵(pbf)-Arg¹⁴(pbf)-Glu¹³(OtBu)-Leu¹²-Leu¹¹-Glu¹⁰(OtBu)-OH；

所述的片段三結(jié)構(gòu)式為：

Fmoc-Ala³⁴-Val³³-Ser³²(tBu)-Glu³¹(OtBu)-His³⁰(Trt)-Gln²⁹(Trt)-Leu²⁸-Leu²⁷-His²⁶(Trt)-Asp²⁵(OtBu)-Lys²⁴(Boc)-Gly²³-Lys²²(Boc)-Ser²¹(tBu)-OH；

所述的片段[1-20]肽樹脂其結(jié)構(gòu)式為：

Fmoc-Ile²⁰-Gln¹⁹(Trt)-Asp¹⁸(OtBu)-Leu¹⁷-Arg¹⁶(pbf)-Arg¹⁵(pbf)-Arg¹⁴(pbf)-Glu¹³(OtBu)-Leu¹²-Leu¹¹-Glu¹⁰(OtBu)-Lys⁹(Boc)-Leu⁸-Leu⁷-Aib⁶-Lys⁵(Boc)-Leu⁴-His³(Trt)-Thr²(tBu)-Ala¹-MBHA Resin。

所述的阿巴帕肽樹脂其結(jié)構(gòu)式為：

Ala³⁴-Val³³-Ser³²(tBu)-Glu³¹(OtBu)-His³⁰(Trt)-Gln²⁹(Trt)-Leu²⁸-Leu²⁷-His²⁶(Trt)-Asp²⁵(OtBu)-Lys²⁴(Boc)-Gly²³-Lys²²(Boc)-Ser²¹(tBu)-Ile²⁰-Gln¹⁹(Trt)-Asp¹⁸(OtBu)-Leu¹⁷-Arg¹⁶(pbf)-Arg¹⁵(pbf)-Arg¹⁴(pbf)-Glu¹³(OtBu)-Leu¹²-Leu¹¹-Glu¹⁰(OtBu)-Lys⁹(Boc)-Leu⁸-Leu⁷-Aib⁶-Lys⁵(Boc)-Leu⁴-His³(Trt)-Thr²(tBu)-Ala¹-MBHA Resin。