[發(fā)明專(zhuān)利]普賽莫德的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811244302.8
• 申請(qǐng)日: 2018-10-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111087358B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 石澤玉;陳思;肖瓊;張翔;田育林;尹大力
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類(lèi)號(hào): C07D263/32
• 分類(lèi)號(hào): C07D263/32;C07F5/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種普賽莫德的制備方法，以溴苯和苯為起始原料采用匯聚式合成路線制備普賽莫德，該方法收率高，成本低，三廢污染少，操作簡(jiǎn)便，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備普賽莫德的新方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

普賽莫德是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所研發(fā)的新型S1P1受體的免疫抑制劑，如式 1所示是治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新型藥物，現(xiàn)正處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。從前期取得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，該化合物具有很好的藥理活性，將可能應(yīng)用于臨床治療當(dāng)中。

關(guān)于普賽莫德及其鹽酸鹽的傳統(tǒng)的制備如式1所示，采用線性合成的方法，以聯(lián)苯為起始原料，經(jīng)過(guò)付克酰基化、偶聯(lián)、還原、付克酰基化、酯化、環(huán)合、還原、水解、鹽酸化，最終得到產(chǎn)物，普賽莫德及其鹽酸鹽。該路線經(jīng)九步反應(yīng)得到終產(chǎn)物，總收率為9.9％(參見(jiàn)田育林等人，MedChemComm，2013，4，1267-1274)。

上述文獻(xiàn)公開(kāi)的普賽莫德及其鹽酸鹽合成路線采用“線性”合成方法，合成路線長(zhǎng)，收率低，且在合成過(guò)程中，需要進(jìn)行柱層析，提高成本。且使用大量溶劑和路易斯酸，環(huán)境污染大。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明簡(jiǎn)述

基于上述路線存在的問(wèn)題，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種新的普賽莫德的制備路線。

普賽莫德的制備路線如式2所示，第一步關(guān)鍵中間體5與中間體6在鈀催化劑催化下發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物7，第二步進(jìn)行酯基還原得到化合物8，第三步先進(jìn)行酰胺水解得到化合物9(普賽莫德)，最后一步進(jìn)行鹽酸化得到終產(chǎn)物普賽莫德鹽酸鹽。從溴苯出發(fā)，經(jīng)四步反應(yīng)(式3)得到關(guān)鍵中間體5，再經(jīng)偶聯(lián)、水解、鹽酸化得到普賽莫德鹽酸鹽計(jì)總收率31.1％。

中間體5可由中間體4經(jīng)過(guò)一步與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯偶聯(lián)得到中間體6以苯為起始原料得到，苯經(jīng)付克酰化得到中間體13、中間體13縮合得到中間體14、中間體14酮羰基還原得到中間體15，中間體15經(jīng)溴化制得中間體6。

中間體5和6的偶聯(lián)條件優(yōu)化包括①所用的催化劑選用能夠催化溴化物和硼酯偶聯(lián)反應(yīng)的鈀催化劑，優(yōu)選二-溴雙(三叔丁基膦)二鈀(I)(Pd-Dimer)、[1,1'- 雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dptf)₂Cl₂)、四三苯基膦鈀(Pd(PPh₃)₄)、 1,1'-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀(Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂)，醋酸鈀(Pd(OAc)₂)、二氯化鈀(PdCl₂)；更優(yōu)選二-溴雙(三叔丁基膦)二鈀(I)(Pd-Dimer)。②Pd-Dimer、 Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(dptf)₂Cl₂、PdCl₂等鈀催化劑的摩爾用量是0.1％-6.0％。優(yōu)選0.1％-1.0％,更優(yōu)選0.1％-0.5％。③催化偶聯(lián)的反應(yīng)還需要鹽的存在，包括碳酸鹽、氟化物鹽或醋酸鹽；優(yōu)選碳酸鉀和氟化鉀；更優(yōu)選碳酸鉀。④反應(yīng)在常用于鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的有機(jī)溶劑或水中進(jìn)行，也可以用混合溶劑進(jìn)行反應(yīng)；所用溶劑選擇甲苯、乙醇、四氫呋喃和水，或者它們的混合物；優(yōu)選甲苯-乙醇-水和四氫呋喃-水作為反應(yīng)溶劑。⑤中間體5和中間體6的摩爾配比為1：0.65-1:1.5，優(yōu)選1：0.8-1:1.2，更優(yōu)選1:1.1。

本路線需制備關(guān)鍵中間體5。

發(fā)明詳述