[發(fā)明專利]一種3-烯丙基-3-羥基吲哚酮及其衍生物的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811243387.8
• 申請(qǐng)日: 2018-10-24
• 公開（公告）號(hào): CN109232365A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫振亮;張萬斌;何睿;霍小紅;湯淏溟;吳善超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海健康醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D209/38
• 分類號(hào): C07D209/38
• 代理公司: 上海元好知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31323
• 代理人: 賈慧琴

本發(fā)明公開了一種制備3?烯丙基?3?羥基吲哚酮及其衍生物的方法，其采用的反應(yīng)物包含R₁取代的3?羥基吲哚酮(1)及烯丙基底物(2)，催化劑為[Ir(cod)Cl]₂，合成路線如下：其中，R₁選擇H、甲基、甲氧基、F、Cl及Br取代基中的任意一種或任意幾種的組合物；R₁取代的位置為苯環(huán)上4?位至7?位中任意一個(gè)或幾個(gè)位置；PG選擇擇H、甲基、芐基取代基、取代芐基取代基、萘甲基取代基中的任意一種或任意幾種的組合物；R₂選擇苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、胡椒環(huán)、吡啶、烷基或取代烷基中的任意一種；LG選擇OAc、OCO₂Me、OBoc、Br取代基中的任意一種。本發(fā)明制備的具有連續(xù)手性中心的3?烯丙基?3?羥基吲哚酮，對(duì)映選擇性最高>99％，非對(duì)映選擇性最高達(dá)11:1，且條件溫和，收率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種3-烯丙基-3-羥基吲哚酮及其衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

3-取代的-3-羥基吲哚酮是許多天然產(chǎn)物的合成子，因此得到了廣泛的關(guān)注。在這些3-取代的-3-羥基吲哚酮衍生物中，3-烯丙基-3-羥基吲哚酮作為重要的合成片段被廣泛研究和應(yīng)用。目前，很多高效的方法可以選擇性地構(gòu)建含有一個(gè)手性中心的羥基吲哚酮衍生物，但是含有連續(xù)手性中心的3-烯丙基-3-羥基吲哚酮卻沒有很好的立體選擇性構(gòu)建方法。

近來，Krische教授通過異丙醇作為介質(zhì)完成轉(zhuǎn)移氫化，合成路線如下式(1)，但是底物僅局限于α-甲基烯丙基醋酸酯。

Oestreich教授提供了一種三氟化硼乙醚作為媒介的吲哚的烯丙基化反應(yīng)，合成路線如下式(2)。然而在底物擴(kuò)展時(shí)，其非對(duì)映選擇性很差。該反應(yīng)最大的限制是需要通過手性底物參與才可獲得手性產(chǎn)物。

龔流柱教授通過鈀催化完成了吲哚底物的烯丙基化反應(yīng)，合成路線如下式(3)，但遺憾的是反應(yīng)只能調(diào)控非對(duì)映選擇性，而無法調(diào)控對(duì)映選擇性。

過渡金屬催化的不對(duì)稱烯丙基(AAA)取代反應(yīng)是一種高效地構(gòu)建C-C鍵的方法。3-羥基吲哚酮作為廣泛應(yīng)用的親核試劑希望被應(yīng)用到不對(duì)稱烯丙基取代反應(yīng)中，獲得具有連續(xù)的三取代和四取代手性中心的羥基吲哚酮產(chǎn)物。然而該類反應(yīng)由于反應(yīng)位阻大，反應(yīng)位點(diǎn)多等原因始終未能實(shí)現(xiàn)。僅有的一例報(bào)道是Kesavan教授通過鈀催化體系實(shí)現(xiàn)二苯基類烯丙基醋酸酯底物與Boc基團(tuán)保護(hù)的羥基吲哚酮類的結(jié)合，該反應(yīng)的底物限制十分明顯。同時(shí)底物需要保護(hù)，產(chǎn)物需要脫保護(hù)才能得到3-烯丙基-3-羥基吲哚酮，步驟繁瑣，見式(4)。

考慮到底物的普適性和提高合成效率，我們急需開發(fā)一種普適性的高效的方法實(shí)現(xiàn)通過3-羥基吲哚酮制備3-烯丙基-3-羥基吲哚酮。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)制備3-烯丙基-3-羥基吲哚酮的反應(yīng)物底物普適性、合成效率及立體選擇性不高的缺陷，提供一種一步合成法，在溫和條件下，以[Ir(cod)Cl]₂為催化劑，通過3-羥基吲哚酮的輔基(PG)進(jìn)行調(diào)控，實(shí)現(xiàn)具有連續(xù)手性中心的3-烯丙基-3-羥基吲哚酮的高效合成。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種制備3-烯丙基-3-羥基吲哚酮的方法，該方法采用的反應(yīng)物包含R₁取代的3-羥基吲哚酮(1)及烯丙基底物(2)，催化劑為[Ir(cod)Cl]₂，反應(yīng)合成路線如下：