[發明專利]一種釓塞酸二鈉中間體的純化方法

有效

• 申請號: 201811242327.4
• 申請日: 2018-10-24
• 公開（公告）號: CN109232279B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 程壽玲;李凱;吳金韋
• 申請（專利權）人: 上海司太立制藥有限公司;江西司太立制藥有限公司
• 主分類號: C07C217/62
• 分類號: C07C217/62;C07C213/10
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明涉及一種釓塞酸二鈉中間體的純化方法，本發明所述的釓塞酸二鈉中間體如下所示：

技術領域

本發明屬于藥物純化領域，涉及一種釓塞酸二鈉中間體及其鹽的純化方法。

背景技術

釓塞酸二鈉(Gadoxetic aciddisodium，Gd-EOB-DTPA)，是德國先靈公司開發的具有肝臟特異性的釓螯合劑磁共振造影劑，用于肝臟病變的早期診斷，2008年7月美國FDA批準用于臨床。它是由順磁性釓離子與親脂性的對乙氧基芐基二乙三胺五乙酸配體(EOB-DTPA)螯合而成，正常細胞選擇性的吸收Gd-EOB-DTPA分子，明顯提高組織的T1馳豫效率，有助于肝臟病灶的檢出，特別能提高小的肝臟腫瘤的檢出率，從而有助于肝臟病變的早期診斷和治療。

釓塞酸二鈉中間體1是合成釓塞酸二鈉(Gadoxetic acid disodium，Gd-EOB-DTPA)的關鍵中間體，其化學名稱為((S)-N1-(2-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)丙烷-1,2-二胺)，其結構式如下：

目前，常用的釓塞酸二鈉中間體1的純化方法為：將中間體1粗品溶于乙醇，再往溶液里通入氯化氫氣體，中間體1以鹽的形式析出得到。采用該方法得到的釓塞酸二鈉中間體1純度不高，在95％以下。如果想進一步得到99％或者更高純度的釓塞酸二鈉中間體1時，上述的純化方法很難達到預期效果。

為了保證釓塞酸二鈉后續的研發和生產過程中對中間體的控制，從而能夠準確的控制釓塞酸二鈉原料藥及制劑終產品的質量，常常選用釓塞酸二鈉中間體1作為檢測對象，評定釓塞酸二鈉的質量。

如果釓塞酸二鈉中間體1的純度過低，會對最終產品的質量產生影響，不能得到滿足質量標準的最終產品。

發明內容

本發明針對現有技術存在的問題，目的在于提供一種有效提高釓塞酸二鈉中間體純度的純化方法。

本發明所述的釓塞酸二鈉中間體，結構如下所示：

本發明所述的釓塞酸二鈉中間體的純化方法：

將釓塞酸二鈉中間體(鹽或游離堿)粗品溶于水中，吸附樹脂吸附，純化水或極性溶劑洗脫，收集洗脫液濃縮得高純度釓塞酸二鈉中間體。

其中，釓塞酸二鈉中間體粗品以其鹽或游離堿的形式存在。該粗品屬于現有產品，可以在市場上購買到。

其中，所述吸附樹脂為大孔吸附樹脂，樹脂骨架為聚苯乙烯/二乙烯苯聚合物；大孔吸附樹脂的孔徑為100-250A°。

其中，所述極性溶劑選自甲醇、無水乙醇、異丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈中的一種或幾種；

其中，所述洗脫溫度為10～30℃；

其中，所述溶解所用水與釓塞酸二鈉中間體粗品重量比為1～10:1；

其中，所述樹脂倍量與釓塞酸二鈉中間體粗品比為7～100:1。

本發明的純化方法中，優選的，

溶劑選自：甲醇、乙醇中的一種；

所述樹脂型號優選為LS-620，LX-18，XAD-1600中的一種或幾種；

所述樹脂倍量優選7～50:1；

所述水重量與釓塞酸二鈉中間體粗品比優選1～5:1；

所述洗脫溫度優選15～25℃。

進一步優選的，本發明的純化方法：