[發明專利]一種曲安西龍的制備方法

在審

• 申請號: 201811237500.1
• 申請日: 2018-10-23
• 公開（公告）號: CN109293724A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 王京滬
• 申請（專利權）人: 山東泰華生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07J3/00
• 分類號: C07J3/00
• 代理公司: 青島高曉專利事務所(普通合伙) 37104
• 代理人: 黃曉敏

本發明公開了一種曲安西龍的制備方法，屬于制藥技術領域。其首先選擇醋酸四烯物為原料，然后經過氧化、16位上酯、在進行環氧、上氟，上氟精制好之后再水解，最后得到曲安西龍。該方法的收率及成本明顯優于氧化后直接進行環氧的合成方法，在上氟工藝后將雜質去除，可以避免最后該雜質在最后精制時難以去除的問題，從中間體階段控制，大大減少分離提純的難度。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種曲安西龍的制備方法。其首先選擇醋酸四烯物為原料，然后經過氧化、16位上酯、在進行環氧、上氟，上氟精制好之后再水解，最后得到曲安西龍。

背景技術

曲安西龍是一種腎上腺皮質激素及促腎上腺皮質激素藥，抗炎作用比氫化可的松、潑尼松俊強均強，水鈉潴留作用則較輕微，適用于類風濕性關節炎以及其他結締組織疾病等，尤適用于對皮質激素禁忌的伴有高血壓或浮腫的關節炎患者。目前對曲安西龍的制備工藝較多，其中多以醋酸四烯化合物為原料。專利CN107793461A采用以下合成路一合成曲安西龍。目前較成熟的工藝路線是以以醋酸四烯化合物為原料，依次采用氧化、水解、環氧和上氟四步合成。該工藝雖然技術成熟，所選輔料均為常見化工原料，反應條件溫和，但上氟反應產生一雜點，需多次重結晶方能精制合格，嚴重影響收率。

合成路線一。

發明內容

本發明的目的在于提供一種曲安西龍的制備方法，其克服了現有曲安西龍制備工藝中，產生的副產物導致產品提純繁瑣的問題。

為了實現上述目的，本發明涉及的一種曲安西龍的制備方法，首先由式Ⅰ化合物制備式V化合物粗品，式V化合物粗品重結晶精制后，水解得到式VI化合物。

本發明涉及的曲安西龍的制備方法，具體包括以下步驟：

（一）氧化反應：在-10~-5℃溫度下，將式Ⅰ化合物、酸性催化劑加入有機溶劑中，在過量氧化劑的作用下進行氧化反應，反應完成后，加入過量亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉水溶液去除酸和氧化劑, 然后濃縮，低溫加水將產物析出，最后甩料，烘干，得到式Ⅱ化合物；

進一步地，在-10~-5℃溫度下，將式Ⅰ化合物30g、30-60ml酸性催化劑加入600-1200ml有機溶劑中，在過量氧化劑的作用下進行氧化反應，TLC檢測合格后，加入過量亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉水溶液去除酸和氧化劑, 然后濃縮，低溫加水將產物析出，最后甩料，烘干，得到式Ⅱ化合物；

具體地，所述步驟（一）中有機溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷和丙酮中的一種或多種，所述酸性催化劑為甲酸、乙酸或高氯酸；

（二）酯化反應：將步驟（一）得到的式Ⅱ化合物加入有機溶劑中，與有機酸或有機酸酐進行酯化反應，蒸汽加熱回流14-16小時，反應完成后，濃縮，降溫，甩料，烘干，得到式III化合物；

進一步地，將步驟（一）得到的式Ⅱ化合物30.3g加入303ml有機溶劑中，與30.3ml有機酸或有機酸酐進行酯化反應，蒸汽加熱回流14-16小時，TLC檢測無原料點后，濃縮至1倍體積，降溫、甩料，烘干，得到式III化合物；

具體地，步驟（二）中所述有機溶劑為氯仿或二氯甲烷，有機酸為醋酸，有機酸酐為醋酸酐；

（三）環氧反應：將步驟（二）得到的式III化合物加入有機溶劑中， 0-10℃，在酸性條件下與NBS（N-溴代琥珀酰亞胺）反應1-3小時后終止反應，再加入堿性溶液，升溫回流3-6小時，終止反應，濃縮后在低溫下加水將產物析出，最后甩料、烘干得到式IV化合物；