[發(fā)明專利]一種曲安西龍的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811237500.1
• 申請日: 2018-10-23
• 公開（公告）號: CN109293724A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發(fā)明（設計）人: 王京滬
• 申請（專利權）人: 山東泰華生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07J3/00
• 分類號: C07J3/00
• 代理公司: 青島高曉專利事務所(普通合伙) 37104
• 代理人: 黃曉敏

1.一種曲安西龍的制備方法，其特征在于，首先由式Ⅰ化合物制備式V化合物粗品，式V化合物粗品重結晶精制后，水解得到式VI化合物。

2.根據(jù)權利要求1所述的曲安西龍的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

（一）氧化反應：在-10~-5℃溫度下，將式Ⅰ化合物、酸性催化劑加入有機溶劑中，在過量氧化劑的作用下進行氧化反應，反應完成后，加入過量亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉水溶液去除酸和氧化劑, 然后濃縮，低溫加水將產(chǎn)物析出，最后甩料，烘干，得到式Ⅱ化合物；

（二）酯化反應：將步驟（一）得到的式Ⅱ化合物加入有機溶劑中，與有機酸或有機酸酐進行酯化反應，蒸汽加熱回流14-16小時，反應完成后，濃縮，降溫，甩料，烘干，得到式III化合物；

（三）環(huán)氧反應：將步驟（二）得到的式III化合物加入有機溶劑中， 0-10℃，在酸性條件下與NBS反應1-3小時后終止反應，再加入堿性溶液，升溫回流3-6小時，終止反應，濃縮后在低溫下加水將產(chǎn)物析出，最后甩料、烘干得到式IV化合物；

（四）上氟反應：將步驟（三）得到的式IV化合物30g加入30mlDMF中，與180ml,70%的氫氟酸溶液，在0℃的條件下，反應2-3小時，TLC檢測無原料點，然后低溫下加水析出產(chǎn)物，甩料后80℃下烘干得到式V化合物粗品；

（五）提純：將步驟（四）得到的式V化合物加入有機溶劑中全部溶解，重結晶將單雜精致到0.5以下，得到式V化合物精品；

（六）水解：將步驟（五）得到的式V化合物精品加入有機溶劑中，在-5~0℃的條件下，加堿水解0.5-1.5小時，反應完成后, 濃縮、降溫甩料，80℃烘干，得到式VI化合物粗品；

（七）提純：將步驟（六）得到的式VI化合物粗品加入有機溶劑中全部溶解，重結晶得到式VI化合物精品。

3.根據(jù)權利要求1所述的曲安西龍的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

（一）氧化反應：在-10~-5℃溫度下，將式Ⅰ化合物30g、30-60ml酸性催化劑加入600-1200ml有機溶劑中，在過量氧化劑的作用下進行氧化反應，TLC檢測合格后，加入過量亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉水溶液去除酸和氧化劑, 然后濃縮，低溫加水將產(chǎn)物析出，最后甩料，烘干，得到式Ⅱ化合物；

（二）酯化反應：將步驟（一）得到的式Ⅱ化合物30.3g加入303ml有機溶劑中，與30.3ml有機酸或有機酸酐進行酯化反應，蒸汽加熱回流14-16小時，TLC檢測無原料點后，濃縮至1倍體積，降溫、甩料，烘干，得到式III化合物；

（三）環(huán)氧反應：將步驟（二）得到的式III化合物31.5g加入630-1260ml有機溶劑中， 0-10℃，在酸性條件下與94.5-157.5gNBS反應1-3小時后，TLC檢測合格后，加入63-157.5g亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉溶液終止反應；再加入94.5-157.5g堿性物質(zhì)和157.5-310ml水，升溫回流3-6小時，完成反應，加入過量冰醋酸，濃縮后在低溫下加水將產(chǎn)物析出，最后甩料、烘干得到式IV化合物；

（四）上氟反應：將步驟（三）得到的式IV化合物30g加入30mlDMF（N,N-2-甲基甲酰胺）中，與180ml,70%（質(zhì)量分數(shù)）的氫氟酸溶液，在0℃的條件下，反應2-3小時，TLC檢測無原料點，然后低溫下加水析出產(chǎn)物，甩料后80℃下烘干得到式V化合物粗品；

（五）提純：將步驟（四）得到的式V化合物30.5g加入305-710ml有機溶劑中全部溶解，然后蒸發(fā)至剩余0.5-1倍體積溶液后，重結晶將單雜精致到0.5以下，甩料，烘干得到式V化合物精品；

（六）水解：將步驟（五）得到的式V化合物精品25.9g加入390ml有機溶劑中，在-5~0℃的條件下，加堿水解0.5-1.5小時，TLC檢測無原料點，反應結束，濃縮至1倍體積、降溫甩料，80℃烘干，得到式VI化合物粗品。