[發(fā)明專(zhuān)利]益母草堿晶體在制備抗氧化型低密度脂蛋白o(hù)xLDL藥物中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811235586.4
• 申請(qǐng)日: 2018-10-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111067887A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱依諄;朱依純;劉新華
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/235
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/235;A61P9/00;A61P9/10;A61P9/14
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬中藥現(xiàn)代化制藥領(lǐng)域，涉及中草藥益母草提取物及其在制藥中的應(yīng)甩具體涉及一種中草藥益母草提取物益母草堿的藥用晶型在制備藥物中的應(yīng)用，所述益母草堿英文名稱(chēng)為：Leonurine；化學(xué)名稱(chēng)：3，5?二甲氧基?4?羥基?苯甲酸(4?胍基)?1?丁酯。本發(fā)明通過(guò)特定的方法，將益母草堿制備成1種藥用晶體，為1種為水合物晶型，并發(fā)現(xiàn)它具有降低oxLDL的作用，可用于治療高oxLDL血癥。本發(fā)明制得的益母草堿的晶型可用于制備抗高oxLDL血癥藥物，用于預(yù)防oxLDL導(dǎo)致的血管內(nèi)膜損傷和動(dòng)脈粥樣硬化，包括在特定的LDL并不增高而易發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化特定的病人中預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬中藥現(xiàn)代化制藥領(lǐng)域，涉及一種中草藥益母草提取物益母草堿的 晶體在制備藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備抗氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)血癥藥 物中的用途，所述的抗oxLDL血癥藥物適用于防治oxLDL導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷和 動(dòng)脈粥樣硬化，特別適用于早期干預(yù)血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，具有 減低早期心血管危險(xiǎn)因素的作用。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了低密度脂蛋白(LDL)是血液中的一種脂質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物， 為一種球狀微粒，其內(nèi)核含膽固醇、甘油三酯等疏水性物質(zhì)，其外殼由蛋白質(zhì)、 磷脂、膽固醇等組成。LDL是人體血液中的重要成分，其中的膽固醇是人體細(xì)胞 膜的結(jié)構(gòu)成分，是維持細(xì)胞膜正常結(jié)構(gòu)和功能所必需的；膽固醇還是體內(nèi)合成性 激素和膽汁酸所必需的前體物質(zhì)；而甘油三脂則是體內(nèi)一種重要的儲(chǔ)能物質(zhì)，參 與正常的能量代謝過(guò)程，因此，業(yè)內(nèi)認(rèn)為簡(jiǎn)單地將LDL歸結(jié)為對(duì)人體有害的“壞 膽固醇”的來(lái)源是片面的，研究證實(shí)，血液中一定水平的LDL反而是人體健康 所必需的。

有研究深入的探究發(fā)現(xiàn)，氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)明確是血管內(nèi)皮損 傷、動(dòng)脈粥樣硬化的原因。臨床時(shí)間觀察，發(fā)現(xiàn)發(fā)生嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化的病例并 不一定伴有高LDL血癥，而多伴有高oxLDL血癥。通常情況下LDL并不發(fā)生氧 化，它只有在疾病狀態(tài)下氧化形成oxLDL，才具有強(qiáng)烈的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。 大規(guī)模長(zhǎng)期臨床研究發(fā)現(xiàn)，以他汀類(lèi)藥物為主的，以降低LDL為目標(biāo)的降脂療 法，盡管降低了LDL的水平，但實(shí)質(zhì)并未能最終降低心血管疾病的死亡率，甚 至由于他汀類(lèi)所導(dǎo)致的橫紋肌溶解、嚴(yán)重肝臟損害、糖代謝紊亂等副反應(yīng)，反而 增加了患者的死亡率；因此，有關(guān)研究結(jié)果表明，單純以降低LDL為目標(biāo)的治療 是目前臨床治療中的一個(gè)誤區(qū)，不符合現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求。實(shí)際上，所述oxLDL 才是真正的“壞膽固醇”。遺憾的是，目前臨床檢查中僅測(cè)定患者的LDL水平， 而未測(cè)定oxLDL，漏檢了大量LDL水平正常，但oxLDL水平異常增高的患者，使 得這些患者長(zhǎng)期暴露于心血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)中而未被察覺(jué)(事實(shí)上研究工作發(fā)現(xiàn)相 當(dāng)部分LDL水平正常而oxLDL水平升高的患者發(fā)生了嚴(yán)重的血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈 粥樣硬化)；因此，迫切需要從現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的角度對(duì)目前臨床血脂異常患者進(jìn) 行更精確的分型，篩查出高oxLDL血癥患者(LDL可能未見(jiàn)升高)加以早期干預(yù)， 防止這部分患者最終發(fā)生血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化。治療高oxLDL血癥才應(yīng) 該是防治動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)療法。

中草藥益母草(唇形科植物，Herba Leonuri，Chinese Motherwort)最早 收載于《神農(nóng)本草經(jīng)》、《本草綱目》等古籍中，有活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫的功效； 中華人民共和國(guó)藥典(2000年版)中用于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、經(jīng)閉、惡露不盡、 水腫尿少、急性腎炎水腫等治療。本申請(qǐng)的前期研究發(fā)現(xiàn)益母草具有除上述已知 功能以外的一系列新用途，包括心血管保護(hù)作用等，并進(jìn)一步分離、合成了其單 體有效成分益母草堿，確定了益母草堿作為候選藥物的若干新用途。本申請(qǐng)進(jìn)一 步解析益母草堿的晶體結(jié)構(gòu)，獲得最佳藥用晶型，并研究發(fā)現(xiàn)此益母草堿晶型具 有抗oxLDL的作用。

基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供治療高oxLDL血癥的方法， 具體涉及益母草堿晶體在制備抗高oxLDL血癥藥物中的用途，所述的抗高oxLDL 血癥藥物尤其適用在嚴(yán)重病變發(fā)生前早期干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，預(yù)防血管病 變的發(fā)生，顯著降低心血管病的發(fā)生率。

發(fā)明內(nèi)容