[發明專利]一種環己烷衍生物馬來酸鹽的晶型

在審

• 申請號: 201811235231.5
• 申請日: 2018-10-23
• 公開（公告）號: CN111087384A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 黃悅;傅嘯云;唐春蘭;朱丹
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D333/54
• 分類號: C07D333/54;A61P25/00;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/28;A61P25/18;C07C57/145;C07C51/41;A61K31/496
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本發明涉及一種如式I所示化合物環己烷衍生物N'?[反式?4?[2?[7?(苯并[b]噻吩)?4基?1?哌嗪]乙基]環己基]?N,N?二甲基脲的馬來酸鹽的新晶型。該晶型化學穩定性、晶型穩定性好，適合制成制劑，便于長期存儲和運輸

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種用于治療精神領域疾病的環己烷衍生物的鹽的新晶型及其制備方法。

背景技術

本發明人曾在CN106518841A中披露了如式I結構式的化合物1，其化學名稱為N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]環己基]-N,N-二甲基脲式I結構式表示的環己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]環己基]-N,N-二甲基脲具有D2/D3拮抗劑作用和5-羥色胺吸收抑制作用，具有抗精神疾病相關領域應用前景，特別是抗精神分裂作用。

本發明人還在后續研發過程中發現式I結構化合物的馬來酸鹽在眾多的鹽基中，具有獨特的優勢，例如實驗顯示其藥動學性質具有較小的個體差異，具有穩定的治療效果，對成藥性具有極高的開發價值，然而在成鹽過程中馬來酸物理性質在制備藥物形式中存在諸多問題，如制備鹽基中易成溶劑化合物，化學穩定性、晶型穩定性較差，對制劑過程及成藥過程帶來不必要的困擾，因此亟待一種較優的馬來酸鹽物理形式。本發明人同時還公開了式I化合物的馬來酸鹽的新晶型II、III。

發明內容

基于現有式I化合物的馬來酸鹽，發明人經過深入研究，開發出以下式I化合物的新晶型；式I化合物和與馬來酸鹽的摩爾比為1:1。所述式I化合物的馬來酸鹽的化學結構式為式II所示

具體而言，本發明提供了如下技術方案。

本發明提供了一種如式I所示的環己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]環己基]-N,N-二甲基脲的馬來酸鹽新晶型，命名為晶型I，其特征在于，其使用CuKα輻射、以2θ角度表示的X射線粉末衍射光譜至少在7.3±0.2°、11.0±0.2°、14.8±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°處存在衍射峰；進一步至少在7.3±0.1°、11.0±0.2°、14.8±0.1°、17.4±0.1°、18.2±0.1°、18.5±0.1°、19.2±0.1°；再進一步7.3°、11.0°、14.8°、17.4°、18.2°、18.5°、19.2°處存在衍射峰。

再一方面，所述晶型I還在13.5±0.2°、16.3±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°處存在衍射峰；進一步還在13.5±0.1°、16.3±0.1°、21.6±0.1°、25.1±0.1°、25.3±0.1°、26.0±0.1°處存在衍射峰，再進一步還在13.5°、16.3°、21.6°、25.1°、25.3°、26.0°處存在衍射峰。

在一個實施例中，所述的晶型I的X射線粉末衍射光譜XRPD圖譜如圖1A所示。圖1A顯示晶型I的X射線衍射圖(XRPD)，并且表1中提供了2θ處相應間距值的特征峰。

表1馬來酸鹽晶型I的XRPD衍射峰數據

在本發明晶型I的一個實施例中，在DSC分析中，所述晶型I在191.5℃處具有吸熱峰；優選地，所述晶型I的DSC圖譜如圖1B所示。

在本發明晶型I的一個實施例中，在TGA分析中，在150℃處失重達5.67％；優選地，所述晶型I的TGA圖譜如圖1B所示。

再一方面，本發明晶型I為水合物晶型，所述的水合物晶型含水量約5.7％，為1.5水合物。