[發明專利]一種N－羥基芳雜環－2－甲酰胺化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201811233364.9
• 申請日: 2018-10-18
• 公開（公告）號: CN111072582A
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 王進欣;楊侃
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D261/18
• 分類號: C07D261/18;A61P9/10;A61P3/10;A61P11/00;A61P9/12;A61P1/16;A61P25/28;A61P25/24
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本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種N?羥基芳雜環?2?甲酰胺化合物及其制備方法和用途。本發明提供的該類化合物具體結構為式I所示.本發明還提供了式I中化合物的合成方法及其對酸性鞘磷脂酶的抑制活性。該類化合物可用于開發治療動脈粥樣硬化(AS)、糖尿病、肺氣腫、肺水腫、肺部纖維化、囊性纖維化、慢阻肺、肺動脈高壓、非酒精性脂肪肝、阿爾茲海默(AD)、多發性硬化癥(MS)、腦卒中、抑郁癥相關藥物。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及式I所示的化合物、其制備方法及其在相關疾病中的應用。

背景技術

神經酰胺是一種重要的第二信使，在信號轉導過程中發揮重要作用，參與多種細胞功能，如調節細胞生長、增殖、變異，引起細胞凋亡，調節蛋白質分泌，參與免疫過程及炎癥反應等作用(Progress in Lipid Research，2016，61：51-62)。

由酸性鞘磷脂酶水解鞘磷脂是體內生成神經酰胺最快最直接的途徑。迄今為止，已發現多種內源性和外源性的因子包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-β(IL-β)、干擾素-γ等，以及氧化應激、離子輻射、紫外線照射、熱撞擊、創傷、細菌感染和化學試劑等均可以激活酸性鞘磷脂酶，導致神經酰胺的大量生成和聚集。神經酰胺水平升高后，一方面自身可以作為脂質信號分子參與體內信號轉導，另一方面在細胞膜聚集，形成脂質信號平臺，參與細胞內外的信號轉運和物質傳遞(FEBS Lett，2010，584(9)：1728-1740)。

大量研究表明，酸性鞘磷脂酶-神經酰胺通路參與體內炎癥、細胞凋亡和氧化應激等過程，與多種疾病的發生發展密切相關(Progress in Lipid Research，2016，61：51-62；Apoptosis，2015，20：607-620)。目前已發現酸性鞘磷脂酶參與的疾病包括動脈粥樣硬化(AS)，糖尿病，肺氣腫，肺水腫，肺部纖維化及囊性纖維化(CF)，非酒精性脂肪肝，阿爾茲海默(AD)，多發性硬化癥(MS)，抑郁癥等(The FASEB Journal，2008，22：3419-3431；Biol.Chem.2015，396：707-736)。

通過抑制酸性鞘磷脂酶，使神經酰胺恢復正常水平，能夠有效地緩解相關疾病的病癥。但是已報道的酸性鞘磷脂酶直接抑制劑只有底物類似物，二磷酸酯類，3，5-二磷酸肌醇類以及少數的天然產物類。已報到的抑制劑具有選擇性差，對類藥性差、磷酸酯酶穩定性差、透膜能力差等缺陷，不能應用到相關疾病的藥物開發中(Cell Physiol.Biochem.2010，26：01-08)。

因此，酸性鞘磷脂酶是一個潛在的治療靶點，目前亟需開發新型的抑制劑用于開發治療相關疾病的候選藥物。

發明內容

本發明提供了作為新型酸性鞘磷脂酶直接抑制劑的化合物，制備方法及其在醫藥中的應用。

本發明提供的化合物如式I所示：

式I中，Ar為芳香環，選擇苯、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶；R₁為芳環上單取代基或雙取代基，選自C₄-C₈直鏈烷基或支鏈烷基，芳基、雜環基、-CH₂OR₂、-CH₂N(R₃)R₂、-CH₂CH₂R₂、-CH₂SR₂、-OR₂、-N(R₃)R₂；n＝0-3。

X，Y，Z，各自相同或不相同，分別選自C、N、O、S中的一種形成不飽和五元雜環，選自惡唑、異惡唑、惡二唑、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、吡咯、呋喃、噻吩。