[發(fā)明專利]一種托吡卡胺雜質(zhì)及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811221119.6
• 申請日: 2018-10-19
• 公開（公告）號: CN109444312B
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁靜;曾令高;羅立駿;白亞敏;張迪;張勉;程輝躍;陳竹
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測研究院
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88
• 代理公司: 50221 重慶樂泰知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)
• 代理人: 劉佳

本發(fā)明公開了一種托吡卡胺雜質(zhì)X在托吡卡胺質(zhì)量檢測和/或控制中的應(yīng)用及其定位溶液的制備方法，并將定位溶液應(yīng)用到托吡卡胺及其滴眼制劑的有關(guān)物質(zhì)檢測當(dāng)中。該方法利用托吡卡胺在堿性條件下，能在普通實(shí)驗(yàn)室中定向破壞為雜質(zhì)X，并對雜質(zhì)X進(jìn)行了化學(xué)結(jié)構(gòu)確認(rèn)；破壞溶液中同時含有托吡卡胺和雜質(zhì)X，可作為定位對照溶液，在一般實(shí)驗(yàn)室條件下用于HPLC系統(tǒng)中雜質(zhì)X定位，從而提高雜質(zhì)測定的針對性，可用于托吡卡胺及其滴眼制劑中的雜質(zhì)檢測。本發(fā)明的方法操作簡單、針對性強(qiáng)，又規(guī)避了昂貴雜質(zhì)對照品的使用，使方法能普及及推廣使用，具有很好的應(yīng)用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物分析技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種托吡卡胺雜質(zhì)X在托吡卡胺質(zhì)量檢測和/或控制中的應(yīng)用及其定位溶液的制備。

背景技術(shù)

托吡卡胺的化學(xué)名為：N-乙基-2-苯基-N-(4-吡啶甲基)羥丙酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如(I)所示。托吡卡胺是一種抗膽堿藥，能阻滯乙酰膽堿引起的虹膜括約肌及睫狀肌興奮作用。臨床上主要以滴眼液的制劑形式用于治療散瞳和調(diào)節(jié)眼肌麻痹，

目前，托吡卡胺原料藥及其滴眼制劑在ChP 2015年版、USP40-NF35版、EP 8.0版及BP 2017版中均有收載，各國藥典標(biāo)準(zhǔn)采用HPLC法或TLC法測定托吡卡胺原料藥有關(guān)物質(zhì)。但本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，托吡卡胺原料藥及其制備的制劑中，如托吡卡胺滴眼液、復(fù)方托吡卡胺滴眼液等，在本發(fā)明的分析方法下，在保留時間約為39min左右存在一個含量高于0.6％的雜質(zhì)，本發(fā)明命名為雜質(zhì)X；各國藥典均未對該雜質(zhì)進(jìn)行專門的論述和限度規(guī)定，也未見其他文獻(xiàn)報(bào)道該雜質(zhì)的制備與確認(rèn)。該雜質(zhì)X的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(II)所示。

托吡卡胺原料藥及其滴眼制劑中含有的雜質(zhì)，將影響產(chǎn)品使用的安全性，且目前對托吡卡胺滴眼制劑的臨床副反應(yīng)報(bào)道較多，更應(yīng)對樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行徹底研究，嚴(yán)格控制，因此，研究開發(fā)托吡卡胺原料藥及制劑中雜質(zhì)X的定量檢測方法，對其限度進(jìn)行規(guī)定，十分必要，鑒于我國境內(nèi)尚未有雜質(zhì)X對照品的生產(chǎn)機(jī)構(gòu)及供應(yīng)商，開發(fā)該雜質(zhì)X的制備方法，也十分重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個目的是提供托吡卡胺雜質(zhì)X在托吡卡胺原料和/或制劑質(zhì)量檢測和/或控制中的應(yīng)用。

本發(fā)明的第二個目的是提供檢測托吡卡胺原料和/或制劑中雜質(zhì)X的方法。

本發(fā)明的第三個目的是提供托吡卡胺雜質(zhì)X定位溶液的制備方法。

本發(fā)明提供了一種托吡卡胺的雜質(zhì)化合物X，

本發(fā)明的一種托吡卡胺的雜質(zhì)化合物X的定位溶液的制備方法，其特征在于：該方法包括如下步驟：

(1)精密稱取托吡卡胺對照品約10mg，置10ml玻璃試管中，加入適量的堿性溶液，搖勻；

(2)在水浴加熱一定時間，使產(chǎn)生雜質(zhì)化合物X，取出，放冷；

(3)加與堿相同量的酸進(jìn)行中和，使反應(yīng)停止，用水稀釋至刻度，搖勻，獲得含有雜質(zhì)化合物X的定位溶液。

上述本發(fā)明的制備方法，其特征在于：步驟1)中堿性溶液的用量至少足以產(chǎn)生化合物X，步驟2) 中，加熱的溫度和時間足以產(chǎn)生足夠的化合物X。

本發(fā)明還提供了托吡卡胺的雜質(zhì)化合物X及其定位溶液在托吡卡胺原料藥及其制劑質(zhì)量控制中的用途。

上述本發(fā)明的用途，包括對托吡卡胺及其雜質(zhì)化合物X的分離檢測，其檢測方法包括如下步驟：

(1)將托吡卡胺純品在堿性條件下降解進(jìn)行破壞試驗(yàn)得到雜質(zhì)X的溶液；

(2)用待測樣品制備供試品溶液；

(3)用供試品溶液制備自身對照溶液；