[發明專利]一種攜載阿霉素的殼聚糖納米級超聲造影劑的制備方法

有效

• 申請號: 201811219930.0
• 申請日: 2018-10-19
• 公開（公告）號: CN109260480B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發明（設計）人: 李杰;周曉瑩;郭魯;時丹丹;孟冬;孫霄;商蒙蒙
• 申請（專利權）人: 山東大學齊魯醫院
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K9/51;A61K31/704;A61K47/36;A61K47/12;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及一種攜載阿霉素的殼聚糖納米級超聲造影劑及其制備方法與應用，本發明制備的攜載阿霉素的殼聚糖納米級超聲造影劑，是以殼聚糖為殼膜，阿霉素(DOX)和全氟丙烷氣體包裹在殼聚糖殼膜內部，粒徑為300～900nm，平均粒徑為641nm(聚合物分散指數PDI：0.256)，在納米級范圍，能穿過腫瘤組織血管壁間隙，對于腫瘤的治療具有靶向性和高效性。該納米級超聲造影劑具有較強的增強顯像能力，而且可以在較長的時間內維持顯影，還具有較高的藥物包封率及載藥量，生物安全性高，聯合超聲靶向破壞微泡(UTMD)能顯著提高DOX的提取率和降低腫瘤細胞生存率，有利于腫瘤疾病的治療。

技術領域

本發明涉及一種攜載阿霉素的殼聚糖納米級超聲造影劑及其制備方法與應用，屬于超聲分子影像學技術領域。

背景技術

隨著超聲分子成像技術和生物納米技術的迅猛發展，納米級超聲造影劑發展迅速。納米級超聲造影劑是分子影像學領域近年來的研究熱點之一，也是靶向給藥系統(Targeted drug delivery system,TDDS)的重要研究方向之一，其可以有效克服傳統腫瘤藥物治療靶向性差、全身毒副作用大等缺點。與傳統微米級超聲造影劑(血池顯像劑)不同，納米級超聲造影劑具有很強的穿透力，能穿過腫瘤組織血管壁間隙，其開發和應用還有利于進一步發展靶向性、高效性、小型化且具有輔助治療作用的新型超聲造影劑。納米級超聲造影劑是超聲分子影像學發展的重要方向，也是腫瘤靶向性、可視化及精準治療的新方向。

殼膜材料是決定超聲造影劑性能的關鍵要素。目前，多種材料被用于超聲造影劑的制備，包括：脂質、高分子聚合體、表面活性劑等，但均存在一定的缺點。脂質超聲造影劑穩定性良好，成像效果好，但價格較為昂貴并且對腎臟和肝臟都有潛在的毒性，存在安全性問題；高分子聚合體如乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)等可制備出較為穩定的超聲造影劑，延長診斷時間，但由于造影劑外殼較硬，彈性較差，成像較差，需要較高的超聲輸出頻率，可能會對正常組織產生非治療性損失；表面活性劑超聲造影劑成像好，但穩定性差，不易被修飾。殼聚糖材料無毒性、無刺激性，不僅具有良好的生物相容性及生物可降解性，還具有獨特的生理和藥理活性，最重要的是它含有豐富的自由氨基和羥基等活性基團，具有良好的修飾性，是一種理想的超聲造影劑殼膜材料。中國專利文獻CN106139174A提供了一種包裹液態氟碳的基于殼聚糖衍生物納米級超聲造影劑的制備方法，是通過酰化反應對羧甲基殼聚糖進行改性，合成具有兩親性的正己酰羧甲基殼聚糖，在此基礎上加入液態氟碳，采用超聲乳化方法制得由液態氟碳內核和殼聚糖衍生物外殼構成的納米級超聲造影劑。該方法所用的高分子材料安全無毒，且造影劑制備工藝簡便，操作條件溫和。但是該方法制備的納米級超聲造影劑為納米液滴狀態，在實際應用時尚需一定的外界刺激使之發生液氣相變，而且沒有對其靶向性及載藥特性作進一步研究及評價。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種攜載阿霉素的殼聚糖納米級超聲造影劑及其制備方法，以殼聚糖為殼膜材料制備納米級超聲造影劑，該造影劑具有較強的增強顯像能力，較高的藥物包封率及載藥量，生物安全性高。

本發明還提供了上述攜載阿霉素的殼聚糖納米級超聲造影劑在治療腫瘤及制備抗腫瘤藥物中的應用。

術語說明：

阿霉素：Doxorubicin(DOX)，是一種抗腫瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。

室溫：25±2℃。

本發明的技術方案為：

一種攜載阿霉素的殼聚糖納米級超聲造影劑，該納米級超聲造影劑以殼聚糖為殼膜，殼聚糖殼膜內部包裹有阿霉素和氣態氟碳，所述納米級超聲造影劑的粒徑為300～900nm，其中，殼聚糖和阿霉素的質量比為1:1～4。

上述攜載阿霉素的殼聚糖納米級超聲造影劑的制備方法，步驟如下：