[發明專利]一種靶向雙包埋聚合物囊泡及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201811219002.4
• 申請日: 2018-10-19
• 公開（公告）號: CN109078017A
• 公開（公告）日: 2018-12-25
• 發明（設計）人: 熊向源;曹文杰;龔妍春;李資玲;李玉萍
• 申請（專利權）人: 江西科技師范大學
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K31/337;A61K9/127;A61K47/34;A61P35/00;C08G63/08;C08G63/85;C08G65/333
• 代理公司: 南昌大牛專利代理事務所(普通合伙) 36135
• 代理人: 喻莎

一種靶向雙包埋聚合物囊泡及其制備方法與應用。本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種新型靶向藥物載體。本發明公開了一種聚合物，該聚合物兼具藥物載體及靶向功能，能同時包埋疏水性和親水性藥物協同作用于腫瘤細胞，具有良好的應用前景。此外，本發明藥物載體，具有很好的生物相容性和生物可降解性。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種靶向雙包埋聚合物囊泡及其制備方法與應用。

背景技術

眾所周知，腫瘤的多藥耐藥是導致腫瘤化療失敗的主要原因。單一的抗腫瘤藥物對腫瘤細胞毒性很難達到有效治療的目的，多種抗腫瘤藥物的協同作用正成為腫瘤治療的一種新的手段。幸運的是，一些生物相容性的兩親性高分子材料形成的囊泡可以作為一種藥物載體，通過把疏水性藥物包埋在雙層的外殼中，親水性藥物包裹在內核中，在進一步修飾囊泡表面后，可以靶向作用于腫瘤細胞，從而提高癌癥的治療效果。所謂兩親性高分子，也就是含有親水鏈段和疏水鏈段的高分子材料。其中外消旋聚丙交酯[poly(d,l-lacticacid),PDLLA]和聚乙交酯[poly(glycolide),PGA]就是一類常常被選用的疏水鏈段，因為它既具有生物相容性又具有生物可降解性，也已被美國FDA批準使用。它在人體內可以降解成為小分子，從而易于被排出體外，所以它被廣泛應用于生物醫藥領域。作為一種藥物載體，Pluronic本身就具有很好的生物相容性，而且已經商業化使用。其次，Pluronic結構中的PEO嵌段的羥基具有良好的可修飾性，可以進一步改造，因此被科學家們廣泛研究。

在藥物釋放體系中，獲得一種新型結構，且能夠高效治療癌癥的藥物載體是亟待解決的問題。

發明內容

本發明目的在于提供一種由五嵌段聚合物形成的新型葉酸靶向的聚合物囊泡即葉酸-Pluronic-聚(D,L-丙交酯-b-乙交酯)(FA-F127-PDLLAGA)，能夠同時包埋親水性和疏水性藥物分子，并靶向作用于腫瘤細胞。同時還提供了該聚合物的制備方法以及包埋方法。

本發明聚合物具體結構式如下：

其合成路線如圖2，具體制備方法是：

(1)按照重量比，先將干燥過的葉酸(folic acid,FA)(0.77-0.91g,1.75-2.07mmol)與1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)(0.36g,1.75mmol)加入50ml無水DMSO溶液中，并在室溫下攪拌24h。接著將干燥后的F127(20g,1.59mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.02mg,0.17mmol)加到FA與DCC的混合溶液中，置于室溫下攪拌48h。然后將上述的混合液離心(5000rpm,5min)，于透析袋(MWCO＝3.5KDa)中用8-10倍體積的DMSO透析，分別在3h、5h、8h各換液一次。若有沉淀，低速離心除去。接著在去離子水中透析3天后，使用旋轉蒸發儀把透析袋中的溶液低溫緩慢旋干得到的沉淀即為FA-F127-OH。

(2)用FA-F127-OH做大分子引發劑和辛酸亞錫([Sn(Oct)₂])為催化劑，在無水、無氧的條件下，引發環狀單體D,L-丙交酯(d,l-lactide,D,L-LA)和乙交酯(GA)進行開環聚合反應，最終得到所需的共聚物。具體合成方法為：反應瓶通過多次抽真空-通氬氣除氧除濕后，在通氬氣條件下加入FA-F127-OH、D,L-LA、GA和Sn(Oct)₂，D,L-LA的量為FA-F127-OH重量的70％，GA的量為FA-F127-OH重量的80％，辛酸亞錫的量為D,L-LA和GA單體總投料重量的0.1-0.15％，將反應物加熱至140-160℃，在攪拌下反應持續7-9小時；將反應物用二氯甲烷溶解，然后沉入甲醇中，有白色物質沉出，過濾；然后再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，過濾，干燥，得到FA-F127-PDLLAGA共聚物；通過核磁共振(NMR)和FA紫外全掃描的手段表征共聚物FA-F127-PDLLAGA，確定其結構特征和含量。