[發(fā)明專利]近紅外二區(qū)熒光造影劑及其制備方法和應(yīng)用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811216449.6 | 申請日： | 2018-10-18 |
| 公開（公告）號： | CN111068073B | 公開（公告）日： | 2022-07-05 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 楊光富;孫耀;丁鋒;李崇錄 | 申請（專利權(quán)）人： | 華中師范大學(xué) |
| 主分類號： | A61K49/00 | 分類號： | A61K49/00 |
| 代理公司： | 北京潤平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11283 | 代理人： | 陳靜;劉依云 |
| 地址： | 430079 湖*** | 國省代碼： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 紅外 熒光 造影 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，公開了近紅外二區(qū)熒光造影劑及其制備方法和應(yīng)用，該造影劑具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明提供的近紅外二區(qū)熒光造影劑能夠利用于活體分子顯像方法中，具有安全、無創(chuàng)、動態(tài)和直觀等優(yōu)點，適用于活體的直接檢測。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，具體涉及近紅外二區(qū)熒光造影劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)
肝纖維化是各種肝損傷過程中會發(fā)生肝內(nèi)纖維生成和降解失衡，致使肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織增生和沉積，常伴于炎癥并可發(fā)展為肝硬化。肝纖維化一方面通過破壞肝組織結(jié)構(gòu)，形成門靜脈高壓，存在上消化道曲張靜脈破裂出血的潛在危險，另一方面通過影響肝細(xì)胞的血液供應(yīng)，使因炎癥的受損分肝細(xì)胞不易修復(fù)甚至加重?fù)p傷，導(dǎo)致肝功能衰竭。
肝纖維化所致的肝病已經(jīng)成為影響國民健康的重大疾病。然而，目前肝纖維化中早期是可以逆轉(zhuǎn)的，因此早期的篩查、診斷和治療尤為重要。
目前臨床上診斷肝纖維化并確定其程度的檢測手段主要依賴于肝組織活檢這種侵入的病理檢查方法。然而，迄今為止，肝纖維化尚沒有特異的臨床診斷手段。雖然醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)已成為了一種重大疾病的非侵入式診斷重要手段，但是無論是B超還是肝臟超聲波檢測技術(shù)，由于肝纖維化受到肝臟的炎癥影響較大，因此診斷的特異性都不高。
因此開發(fā)無創(chuàng)性肝纖維化特異性檢測手段及其評估系統(tǒng)對肝纖維化的防治及其預(yù)后評估有重要的意義。
分子影像是指在活體狀態(tài)下，借助高性能造影劑和影像技術(shù)，以非侵入的方式獲得組織細(xì)胞內(nèi)特定分子的表達(dá)和活性以及細(xì)胞凋亡、血管生成和轉(zhuǎn)移等生理過程的信息(Nat.Biotechnol,2001,19,316-317)。
常用的分子影像學(xué)技術(shù)包括：X射線斷層掃描(CT)、磁共振顯像(MRI)，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和近紅外熒光(NIR)等(Science,2006,312,1168-1171)。其中，近紅外熒光成像技術(shù)具有靈敏度高、無輻射性以及快速反饋等優(yōu)勢，已成為當(dāng)前分子影像診斷的常用技術(shù)之一(Curr.Opin.Chem.Biol,2010,14,71-79)。根據(jù)波長區(qū)分，可分為近紅外一區(qū)(NIR-I，700-900nm)和近紅外二區(qū)(NIR-II，1000-1700nm)熒光成像技術(shù)(Nat.Nanotechnol,2009,4,710-711)。相對于傳統(tǒng)的NIR-I，NIR-II熒光對生物組織穿透能力更強，且成像信噪比和分辨率都更高(Nat.Biomed.Eng,2017,1,0010；Chem.Sci,2018,9,4370-4380)，因此有望進(jìn)一步提升肝纖維化早期診斷的特異性和準(zhǔn)確性。
分子影像檢測中的造影劑，是分子影像技術(shù)的關(guān)鍵因素，也是分子影像學(xué)研究的先決條件。目前已報道用于肝纖維化診斷的造影劑主要是以納米型為主，這些納米型造影劑不僅存在生物相容性差，毒性大或生物體難以吸收、代謝、排泄研發(fā)，而且其在肝臟中的大量的蓄積會嚴(yán)重的干擾肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性。
為了快速準(zhǔn)確的檢測肝纖維化，有必要開發(fā)具有高靈敏度、高生物相容性、易于代謝且肝臟蓄積少的近紅外二區(qū)熒光分子型造影劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，提供一種具有高靈敏度、高生物相容性、易于代謝且肝臟蓄積少的近紅外二區(qū)熒光分子型造影劑。
本發(fā)明的目的之二是實現(xiàn)無創(chuàng)、快速、準(zhǔn)確的檢測肝纖維化，提供一類光學(xué)性能好、生物相容性高以及主要通過腎臟代謝的近紅外二區(qū)熒光分子型造影劑。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的第一方面提供一種近紅外二區(qū)熒光造影劑，該造影劑具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)：
其中，在式(I)中，
R1和R2各自獨立地選自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、式(1)所示的基團(tuán)和式(2)所示的基團(tuán)中的至少一種；
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