[發明專利]一種氯替潑諾中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201811214772.X
• 申請日: 2018-10-18
• 公開（公告）號: CN111072743B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 李蕾;李志萬
• 申請（專利權）人: 天津藥業研究院股份有限公司
• 主分類號: C07J3/00
• 分類號: C07J3/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：由11α-羥-ADD(化合物I)經過脫水，格氏，水解，氧化，溴羥和還原制得，包括以下步驟：

(1)脫水反應：化合物I在有機溶劑中與脫水劑反應得到化合物II；

(2)格氏反應：化合物II在有機溶劑中與二甲基異丙氧基硅烷甲基氯化鎂反應，得到化合物III；

(3)水解反應：化合物III在有機溶劑中，在堿性試劑和絡合劑存在下，與雙氧水溶液反應得到化合物IV；

(4)氧化反應：化合物IV加入有機溶劑中，與鉻酸溶液反應得到化合物V；

(5)溴羥反應：化合物V加入有機溶劑中，在酸性催化劑存在下，與溴化試劑反應，反應得到化合物VI；

(6)還原反應：化合物VI在有機溶劑中與還原劑反應，得到化合物VII。

2.根據權利要求1所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：脫水反應中所述脫水劑選自磷酸、五氧化二磷中的一種或多種。

3.根據權利要求1或2所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：格氏反應的二甲基異丙氧基硅烷甲基氯化鎂與化合物II的摩爾比為1.0～2.0:1。

4.根據權利要求3所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：所述格氏反應的溫度選自-10～20℃。

5.根據權利要求1、2或4任一項所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：水解反應的堿性試劑選自KHCO₃，NaHCO₃,K₂CO₃中的一種或兩種，水解反應的絡合劑選自KF和NaF中的一種或兩種。

6.根據權利要求5所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：水解反應的雙氧水濃度為10％～50％，雙氧水溶液和化合物III的體積/重量比為1～3：1ml/g。

7.根據權利要求1、2、4或6任一項所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：氧化反應中的鉻酸和化合物IV的體積/重量比20～40：1ml/g。

8.根據權利要求7所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：所述的酸性催化劑選自有機酸或無機酸中的一種或多種，所述的溴化試劑選自二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代鄰苯二甲酰胺或N-溴代琥珀酰亞胺中的一種或多種。

9.根據權利要求1、2、4、6或8任一項所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：溴羥反應的溴化試劑和化合物IV的重量比為0.4～1：1。

10.根據權利要求9所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：所述還原劑選自二價鉻鹽、三價鉻鹽、氫化三丁基錫、鐵粉、鋅粉、鎳粉、錫粉中的一種或多種。

11.根據權利要求1、2、4、6、8或10任一項所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：脫水反應中所述有機溶劑選自二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，甲基四氫呋喃中的一種或多種。

12.根據權利要求11所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：所述格氏反應有機溶劑選自四氫呋喃，甲基四氫呋喃，乙醚的一種或多種，有機溶劑和化合物II的體積/重量比為5～20ml/g。

13.根據權利要求1、2、4、6、8、10或12任一項所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：水解反應的有機溶劑選自THF，2-甲基四氫呋喃，乙腈，二氯甲烷和甲醇混合溶液。

14.根據權利要求13所述的一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，其特征在于：水解反應的反應溫度為10～30℃。