[發明專利]一種氯替潑諾中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201811214772.X
• 申請日: 2018-10-18
• 公開（公告）號: CN111072743B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 李蕾;李志萬
• 申請（專利權）人: 天津藥業研究院股份有限公司
• 主分類號: C07J3/00
• 分類號: C07J3/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，本發明以廉價易得的11α?羥?ADD為起始原料，經過脫水，格氏，水解，氧化，溴羥和還原得到17β羧酸(化合物VII)。本發明起始原料易得，收率高，純度好，工藝穩定。

技術領域

本發明涉及甾體藥物中間體的制備方法，具體是涉及一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法。

背景技術

依碳酸氯替潑諾(Loteprednol Etabonate，LE)是一種用于治療眼部炎癥的甾體藥物，它可以適用于治療眼瞼和球結膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前節的炎癥等對皮質類固醇敏感性的炎癥，也適用于治療各種眼部手術后的術后炎癥。氯替潑諾還可以與妥布霉素制備復方制劑。氯替潑諾混懸滴眼液最早由美國Pharmos Corp公司研制成功，并于1997年首次在美國獲準上市，2011年在中國上市。

依碳氯替潑諾原料藥的合成過程中都是以17β羧酸作為重要中間體。目前文獻報道的17β羧酸的合成方法均是利用潑尼松龍為原料。潑尼松龍的21位為羥基結構，因此由潑尼松龍需通過氧化反應才能得到17β羧酸。這種合成方法存在原料成本過高的缺點。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種新的，原料低廉的17β羧酸的制備方法。

本發明的技術方案是：一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，由11α-羥-ADD(化合物I)經過脫水，格氏，水解，氧化，溴羥和還原制得，包括以下步驟

(1)脫水反應：化合物I在有機溶劑中與脫水劑反應得到化合物II；

(2)格氏反應：化合物II在有機溶劑中與二甲基異丙氧基硅烷甲基氯化鎂反應，得到化合物III；

(3)水解反應：化合物III在有機溶劑中，在堿性試劑和絡合劑存在下，與雙氧水溶液反應得到化合物IV；

(4)氧化反應：化合物IV加入有機溶劑中，與鉻酸溶液，反應得到化合物V；

(5)溴羥反應：化合物V加入有機溶劑中，在酸性催化劑存在下，與溴化試劑反應，反應得到化合物VI；

(6)還原反應：化合物VI在有機溶劑中與還原劑反應，得到化合物VII。

所述一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，脫水反應中所述有機溶劑選自二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，甲基四氫呋喃中的一種或多種，優選二氯甲烷。

所述一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，脫水反應中所述脫水劑選自磷酸、五氧化二磷中的一種或多種；優選磷酸；

所述一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，格氏反應的溫度選自-10～20℃，優選0～5℃。

所述一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，所述格氏反應有機溶劑包括四氫呋喃，甲基四氫呋喃，乙醚的一種或多種，有機溶劑和化合物II的體積/重量比為5～20ml/g；

所述一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，格氏反應的二甲基異丙氧基硅烷甲基氯化鎂與化合物II的摩爾比為1.0～2.0:1。

所述一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，水解反應的反應溫度為10～30℃；優選20～30℃。

所述一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，水解反應的雙氧水濃度為10％～50％，優選30％。

所述一種依碳氯替潑諾中間體的制備方法，水解反應的有機溶劑選自THF，2-甲基四氫呋喃，乙腈，二氯甲烷和甲醇混合溶解；雙氧水溶液和化合物III的體積/重量比為1～3：1ml/g。