[發(fā)明專利]一種具有腫瘤引發(fā)靶向能力的藥物運載控釋系統(tǒng)及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811213454.1
• 申請日: 2018-10-17
• 公開（公告）號: CN109260175B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李草;陳重銀;盧金博;羅畢矗;陳輝;萬立輝
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北大學(xué)
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/04;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 連云港聯(lián)創(chuàng)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32330
• 代理人: 劉剛

本發(fā)明涉及一種具有腫瘤引發(fā)靶向能力的藥物運載控制釋放系統(tǒng)以及其具體制備方法，該控制釋放體系具有三層核殼結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為載藥的介孔硅納米粒子，所述載藥的介孔硅納米粒子的孔道采用活化納米金剛石封閉，中間層為聚賴氨酸層，外層為馬來酸酐化聚賴氨酸層；制備工藝包括：制備巰基功能化中空介孔硅HMSN?SH、S?(2?氨乙?guī)€基)?2?巰基吡啶鹽酸鹽的制備、雙硫功能化、載藥納米粒子、制備金剛烷封端的聚賴氨酸、制備馬來酸酐化的聚賴氨酸、聚賴氨酸層層自主裝修飾、馬來酸酐化聚賴氨酸層層自主裝修飾；達到了系統(tǒng)良好的“被動靶向”能力，運載具有“隱形”性，藥物系統(tǒng)在癌組織部位“被動靶向”富集并釋放，藥物利用率高，毒副作用小的效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物控制釋放領(lǐng)域，具體涉及一種具有腫瘤引發(fā)靶向能力的藥物運載控制釋放系統(tǒng)以及其具體制備方法的領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近些年來，惡性腫瘤對人們的健康的威脅越來越大，并且發(fā)病率和死亡率逐年升高。盡管治療腫瘤的手段和方式眾多，但是化療依然是治療腫瘤的主要手段。因此，構(gòu)建靶向腫瘤的藥物載體系統(tǒng)是解決化療問題的不二選擇。目前，抗癌藥物載體系統(tǒng)中，最多的是以脂質(zhì)體、膠束為代表的有機/高分子載體。但是，有機/高分子載體載藥量低、穩(wěn)定性不佳，不合適的尺寸，容易團聚等缺點限制了其進一步的發(fā)展在目前被廣泛研究的載體中。

無機材料中的介孔硅納米粒子，中空介孔硅納米粒子載體系統(tǒng)具備優(yōu)異的性能，擁有諸多優(yōu)點：合適的納米尺寸以及其尺寸可調(diào)，容易得到百納米尺寸的載體，良好的生物相容性、大的比表面積及孔容積可以裝載大量藥物、良好的表面改性能力使其具有修飾各種功能基團的潛力。因為中空介孔硅納米粒子相對于介孔硅納米粒子有一個巨大的中空內(nèi)腔，可以裝載更多的藥物，所以大量的研究致力于通過中空介孔硅裝載藥物以達到治療腫瘤的目的。

為了實現(xiàn)藥物在到達靶向部位的“零釋放”，人們在中空介孔硅的表面設(shè)置各種“門禁”，并構(gòu)建出具有刺激響應(yīng)的智能藥物控釋系統(tǒng)。由于腫瘤細胞內(nèi)富含谷胱甘肽，具有較強的還原性，人們便利用可以被谷胱甘肽還原的二硫鍵為橋梁，與“閥門”連接起來構(gòu)建成具有還原響應(yīng)的智能藥物控釋系統(tǒng)。常用的“閥門”有傳統(tǒng)的金屬納米粒子、脂質(zhì)體、聚合物、蛋白質(zhì)、天然多糖、DNA和超分子等。而納米金剛石表面含有-COOH容易和二硫鍵表面的氨基共價鍵連接起來，且納米金剛石擁有5-10nm的尺寸，剛好適合封住中空介孔硅納米粒子表面的孔，避免藥物提前釋放，且納米金剛石較易排出。

聚賴氨酸是由賴氨酸組成的聚合物，具有良好的生物可降解性與非免疫原性，其到達體內(nèi)后可以完全被降解為生物可用的賴氨酸。除此之外聚賴氨酸表面可以又大量的氨基可以被馬來酸酐等修飾，電荷變?yōu)樨摰?，可以延長載體在血液中的循環(huán)時間。在腫瘤微環(huán)境中由于PH較低發(fā)生電荷反轉(zhuǎn)，易于被腫瘤細胞吞噬。

在目前癌癥的治療策略中，化療仍然是一種最常用的手段之一。但常規(guī)的癌癥化療，在高毒性的藥物作用于全身造成強烈毒副作用的同時，病灶的藥效卻隨之大幅降低。事實上，強毒副作用與低化療效果成為了癌癥病人的主要死亡原因之一。

納米金剛石/中空介孔硅藥物載體在藥物控釋方面的研究取得了一定進展，同時也存在許多問題：

(1)由于聚賴氨酸通過層層自主裝在中空介孔硅表面，及中空介孔硅表面的含有較多Si-OH，載體不可避免有一定的團聚。

(2)納米金剛石/中空介孔硅藥物載體體系的研究屬于生物工程，該研究受客觀條件，臨床試驗在短時間內(nèi)很難進行，這些結(jié)果不能完全、真實的反應(yīng)人體試驗的情況，所以給評價載體體系帶來了很多不準確性。

(3)由于人體的復(fù)雜性，載藥系統(tǒng)無法做到精確靶向腫瘤細胞。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種具有腫瘤引發(fā)靶向能力的藥物運載控制釋放系統(tǒng)以及其制備方法，該系統(tǒng)可以運載藥物，具有藥物運載量高，以HMSN為主體的多功能刺激響應(yīng)型納米載藥系統(tǒng)具有很好的“被動靶向”的能力，在血液中運載具有“隱形”作用，藥物系統(tǒng)在癌組織部位“被動靶向”富集并釋放，藥物利用率高，毒副作用小。