[發(fā)明專(zhuān)利]一種用于淚道栓塞的原位可注射溫敏響應(yīng)水溶性殼聚糖復(fù)合水凝膠及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811211077.8
• 申請(qǐng)日: 2018-10-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109045063B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛偉明;魏榮;李可欣;許寧俠;溫惠云;黃賽朋;楊華;潘士印
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 西北大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/722
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/722;A61K31/661;A61K47/02;A61K47/36;A61K9/06;A61P27/02
• 代理公司: 西安通大專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司 61200
• 代理人: 徐文權(quán)

本發(fā)明公開(kāi)了一種用于淚道栓塞的原位可注射溫敏響應(yīng)水溶性殼聚糖復(fù)合水凝膠及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)用制品技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的復(fù)合水凝膠在室溫下為具有流動(dòng)性的液態(tài)溶膠，通過(guò)淚小點(diǎn)注射將溶膠置入人體淚道中。利用該溶膠對(duì)體溫具有敏感響應(yīng)的凝膠相變特性，實(shí)現(xiàn)溶膠在淚道中的原位凝膠化栓塞，將患眼分泌的少量淚液保留在眼眶中，達(dá)到長(zhǎng)期保持眼表濕潤(rùn)的目的。利用水溶性殼聚糖和甘油磷酸鈉復(fù)合物的體溫響應(yīng)性，并在其中加入海藻酸鹽與氯化鈣來(lái)調(diào)整其力學(xué)性能及溶膠?凝膠相轉(zhuǎn)變時(shí)間、機(jī)械強(qiáng)度等，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，成本低廉，生物相容性良好，創(chuàng)傷小且可以填充任意形狀及尺寸的淚道，對(duì)于干眼癥患者有很好的緩解作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)用制品技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于淚道栓塞的原位可注射溫敏響應(yīng)水溶性殼聚糖復(fù)合水凝膠及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

干眼病(dry eye disease)是由于先天性淚腺發(fā)育不全、沙眼及眼角膜硬化等多種病因引起的淚膜穩(wěn)定性下降、淚液質(zhì)或量異常等病狀的眼部疾病。該病發(fā)生的實(shí)質(zhì)是淚膜中杯狀細(xì)胞數(shù)量及密度的減少，引起淚液分泌的質(zhì)或量發(fā)生改變。臨床癥狀主要為眼睛干澀、發(fā)癢等，癥狀長(zhǎng)期累積會(huì)使得患者的角結(jié)膜發(fā)生深層病變，嚴(yán)重時(shí)引起視力下降。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，干眼病的患病率與地域、職業(yè)、年齡及性別相關(guān)，如亞洲人種發(fā)病率較高，以視頻終端為職業(yè)如教師、職員與司機(jī)患病率較高。研究發(fā)現(xiàn)，干眼癥患者會(huì)形成一種惡性循環(huán)，即淚液分泌減少→眼表敏感性下降→淚腺對(duì)眼表刺激的反應(yīng)降低→淚液分泌減少。干眼病臨床治療方法有人工淚液代替、手術(shù)移植及淚道栓塞植入等。在人工淚液研究中，景彩虹等發(fā)現(xiàn)卡波姆凝膠在眼表滯留時(shí)間較長(zhǎng)，能有效緩解干眼癥狀；Matsuo等發(fā)現(xiàn)海藻糖眼藥水能穩(wěn)定角結(jié)膜上皮細(xì)胞的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞的密度，增強(qiáng)角結(jié)膜上皮細(xì)胞耐受干燥環(huán)境的能力。盡管如此，人工淚液在臨床應(yīng)用種存在的主要問(wèn)題是：不能穩(wěn)定維持眼表所需淚液生理量，制劑所含抗菌劑和防腐劑會(huì)加重眼表?yè)p害、頻繁使用可降低患者的治療順應(yīng)性等。1998年，Murube等首次提出通過(guò)移植唇部小涎腺治療干眼癥，隨后Geer-ling等也開(kāi)展了相似研究。隨訪多例唇腺移植術(shù)治療的干眼癥患者，發(fā)現(xiàn)手術(shù)移植的腺體依然成活，患者的淚液分泌增加，紊亂的眼表結(jié)構(gòu)得到改善，但是這種手術(shù)成功率極低。

目前，療效最為顯著的治療方案是淚道栓塞術(shù)，采用微尺寸淚道栓對(duì)淚點(diǎn)栓塞后，可以增加自然淚液對(duì)眼表提供較長(zhǎng)久的滋潤(rùn)；同時(shí)，增加的自然淚液能刺激淚液分泌和促進(jìn)杯狀細(xì)胞存活，從而增加淚膜的穩(wěn)定性；通過(guò)栓塞淚道還可以減少藥物流失，減少用藥次數(shù)。在淚道栓塞術(shù)治療中如果發(fā)生溢淚或其他并發(fā)癥時(shí)，可以隨時(shí)取出栓子，避免傳統(tǒng)手術(shù)的不可逆性。對(duì)淚道栓的研究，始于20世紀(jì)初，1961年Foulds利用不可降解的凝膠內(nèi)植物對(duì)淚小管進(jìn)行了阻塞，到1975年，F(xiàn)reeman設(shè)計(jì)的Freeman Plug成為以后淚道栓的制備原型，目前國(guó)外品牌的淚道栓有：SmartPlug^TM、Form Fit^TM、Snug Plugs^TM、Soft Plug^TM、TearsNaturale^TMExtend^TM、等。目前，我國(guó)臨床治療干眼病所使用的淚道栓塞產(chǎn)品全部依賴(lài)進(jìn)口，價(jià)格昂貴，極大增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，基于歐美人群設(shè)計(jì)的進(jìn)口淚道栓產(chǎn)品不能完全適應(yīng)亞洲人群的眼睛解剖特征，在臨床應(yīng)用中經(jīng)常存在栓子移位或脫落導(dǎo)致手術(shù)失敗問(wèn)題。

因此，研制具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、淚道栓塞效果良好、成本適中的淚道栓產(chǎn)品，具有重要意義和開(kāi)發(fā)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種用于淚道栓塞的原位可注射溫敏響應(yīng)水溶性殼聚糖復(fù)合水凝膠及其制備方法和應(yīng)用，該復(fù)合水凝膠在室溫下流動(dòng)性好，通過(guò)對(duì)環(huán)境溫度的響應(yīng)發(fā)生凝膠化，該凝膠形狀、尺寸均可控，具有較好的生物相容性，抑菌性，低的毒副作用；該制備方法原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，栓塞性能穩(wěn)定；該復(fù)合水凝膠能夠作為治療干眼癥的藥物應(yīng)用。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：