[發明專利]一種原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子、其制備方法及其酸敏感納米粒和應用

有效

• 申請號: 201811207497.9
• 申請日: 2018-10-17
• 公開（公告）號: CN109369625B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 唐汝培;曾小麗;王鑫;楊霞
• 申請（專利權）人: 安徽大學
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K9/51;A61K47/22;A61K31/513;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 丁瑞瑞

本發明公開了一種原酸酯5?氟尿嘧啶前藥分子，其為具有式(I)所示結構的N?5?氟尿嘧啶1?乙基?2?碳烷氧基?(1,3)二氧戊環?4?甲基酰胺：其中，n＝2～32，m＝n+2。還公開上述前藥分子的制備方法以及由其制成的納米粒及應用。本發明的優點在于：該原酸酯5?氟尿嘧啶前藥分子制備的納米粒不僅具有小分子前藥的優點而且賦予納米藥物傳遞系統(即藥物載體)的優點，該前藥納米粒不僅具有良好的酸降解性能、降低的腫瘤細胞毒性、實現藥物在腫瘤內被動靶向的富集，又因藥物自身作為載體的主要部分而具有高的載藥量，并且納米粒可包載其他抗腫瘤藥物，起到協同治愈腫瘤的效果，因此在治療腫瘤領域具有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，更具體涉及一種原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子、其制備方法及其酸敏感納米粒和應用。

背景技術

目前在全世界范圍內，癌癥都已經成為嚴重威脅人類健康的罪魁禍首之一。據世界衛生組織統計，每年平均大約有820萬人死于癌癥。因此，有效地治療癌癥已經成為醫療領域迫不及待需要解決的問題。在眾多治療癌癥的方法中，化學藥物治療(化療)法是目前治療癌癥最有效的手段之一。然而，大部分用于化療的抗腫瘤藥都屬于細胞毒性藥物，且大部分藥物存在溶解度低、穩定性差、治療窗窄和藥動學性質不佳等缺點，導致傳統化療制劑的治療效果不佳且毒副作用嚴重，為了應對化療藥物在藥物傳遞過程中存在的這些問題，多種藥物傳遞策略被用來改善化療藥物的成藥性并提高其抗腫瘤效果，包括設計前藥和納米物傳遞系統。前體藥物，簡稱前藥，通常指藥物經過結構修飾后得到的在體外無活性或活性較小，在體內轉化釋放出活性藥物而發揮藥效的化合物。前藥策略己經被廣泛用來提高抗癌藥物的傳遞效率。例如，5-氟尿嘧啶對絨毛上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對結腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效，是治療實體腫瘤的首選藥物；然而其首過效應明顯，毒性較大，臨床應用時，可引起嚴重的胃腸道反應及骨髓抑制等副作用。為了提高療效，增強選擇性，減少毒副作用，近年來國內外學者對5-氟尿嘧啶進行了大量的化學修飾工作，并對其藥理、毒性、代謝、抗癌活性等進行了研究。1975的日本學者最早合成了氟尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶乙酸。氟尿嘧啶乙酸作為氟尿嘧啶的衍生物，不但保留了原來的抗腫瘤作用，而且減少了藥物的毒副作用。更關鍵的是5-氟尿嘧啶乙酸中含有一個可以與載體相連接的羧基，為合成前體藥物提供很多的可能性。

此外，隨著納米技術和生物材料在藥物傳遞領域的深入研究和廣泛應用，納米藥物載體在抗癌藥物傳遞領域展現出獨特的優勢，包括：改善藥物的成藥性、延長藥物在血液中的循環時間、通過EPR效應實現藥物在腫瘤部位的被動靶向。盡管傳統的前藥策略和納米藥物傳遞技術己經取得了很大的進展，但仍然存在一些缺陷限制著它們的實際臨床應用。小分子前藥容易在體內被快速清除和過早地釋放母藥。而傳統的納米制劑也存在一些不足，主要包括載藥效率低、穩定性差、載體材料相關的毒副作用和儲存過程中藥物的結晶和泄漏等問題。因此，基于前藥策略、納米技術和生物材料的快速發展，設計和構建更高效的新型藥物傳遞系統仍然是抗癌藥物遞送領域的一個研究的熱點和亟待解決的難題。

近年來，用于遞送5-氟尿嘧啶的納米級配方是一種很有前景的方法，增加溶解度，允許藥物在腫瘤部位積聚具有增強的滲透性和保留(EPR)效應。在諸多納米藥物緩控釋載體中，具有環境響應性的納米藥物載體被廣泛研究，其中pH響應性納米藥物載體成為了研究者的熱點。原酸酯鍵相比于其他酸敏感的化學鍵如縮醛、縮酮、乙烯基醚等具有更高的酸敏感性，可通過調節聚原酸酯的分子量以及疏水性來調控原酸酯的降解速度，從而調節藥物的釋放速率，因此有望通過合理的設計得到一種pH超響應性的緩控釋藥物載體。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種可有效治療實體腫瘤的pH敏感的原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子、其制備方法及其酸敏感納米粒和應用。

本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：

一方面，提供一種原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子，其為具有式(I)所示結構的N-5-氟尿嘧啶1-乙基-2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊環-4-甲基酰胺：