[發明專利]一種原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子、其制備方法及其酸敏感納米粒和應用

有效

• 申請號: 201811207497.9
• 申請日: 2018-10-17
• 公開（公告）號: CN109369625B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 唐汝培;曾小麗;王鑫;楊霞
• 申請（專利權）人: 安徽大學
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K9/51;A61K47/22;A61K31/513;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 丁瑞瑞

1.一種原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子，其特征在于，為具有式(I)所示結構的N-5-氟尿嘧啶1-乙基-2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊環-4-甲基酰胺：

其中，n＝2～32，m＝1。

2.權利要求1所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：A)真空條件下，疏水性一元醇、2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-[1,3]二戊烷-4-亞甲基)乙酰胺和吡啶對甲苯磺酸鹽進行酯交換反應，三乙胺終止反應后獲得2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊環-4-甲基胺；其中按摩爾比計，疏水性一元醇：2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-[1,3]二戊烷-4-亞甲基)乙酰胺：吡啶對甲苯磺酸鹽＝50～52:60～100:1；B)氮氣保護下，5-氟尿嘧啶-1-乙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDC和N-羥基丁二酰亞胺NHS進行活化羧基反應，之后加入2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊環-4-甲基胺進行酰胺反應，再加入三乙胺，經旋蒸、透析、冷凍干燥，獲得原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子；其中按摩爾比計，5-氟尿嘧啶-1-乙酸：EDC：NHS：2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊環-4-甲基胺＝1:1.5～4:1.5～4:0.6～1；

所述疏水性一元醇選自碳鏈長度為C4-C34的飽和一元醇和/或不飽和一元醇。

3.根據權利要求1所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子的制備方法，其特征在于，在步驟A)中，所述酯交換反應的溫度為130℃，時間為6～8h。

4.根據權利要求1所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子的制備方法，其特征在于，在步驟A)中，三乙胺終止反應后，還包括：用二氯甲烷溶解反應體系，三乙胺的乙醇溶液進行沉降，-20℃下冷藏1h，過濾、抽真空；然后用三乙胺的四氫呋喃溶解抽真空后的反應體系，冷卻的NaOH溶液洗滌、旋蒸、用二氯甲烷萃取、干燥過夜、抽濾旋蒸抽油泵，得到2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊環-4-甲基胺。

5.根據權利要求2所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子的制備方法，其特征在于，在步驟B)中，所述活化羧基反應的溫度為0℃左右，時間為3～6h；所述酰胺反應的溫度為20～30℃，時間為48h。

6.根據權利要求2所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子的制備方法，其特征在于，在步驟B)中，所述透析為用截留分子量為500的透析袋透析2～3天；所述透析袋中的透析液為濃度0.1％～2％的三乙胺水溶液或pH8.0的0.01M磷酸緩沖溶液。

7.一種酸敏感5-氟尿嘧啶前藥納米粒，其特征在于，由權利要求1所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前藥分子制得。

8.權利要求7所述的酸敏感5-氟尿嘧啶前藥納米粒作為藥物載體在制備抗腫瘤藥物制劑中的應用。

9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述藥物載體負載抗腫瘤試劑，所述抗腫瘤試劑選自喜樹堿、順鉑、紫杉醇、阿霉素、環孢霉素和卡莫司汀中的一種或多種。