[發明專利]一種利用改性介孔材料催化制備伏立諾他的方法

有效

• 申請號: 201811204729.5
• 申請日: 2018-10-16
• 公開（公告）號: CN109134313B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 陳國妃
• 申請（專利權）人: 新昌縣勤勉生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;C07C233/07;C07C231/02;B01J31/02
• 代理公司: 金華大器專利代理事務所(特殊普通合伙) 33345
• 代理人: 童健

本發明提供了一種在辛二酸酐和偶聯劑改性的介孔二氧化硅偶聯/催化體系下制備伏立諾他的方法，該方法包括以下步驟：制備辛二酸酐和偶聯劑改性的介孔二氧化硅；用所述的親水性的改性介孔二氧化硅預處理辛二酸反應物1?2 h，再與苯胺或其鹽反應以形成中間產物辛酰苯胺酸；在改性介孔二氧化硅存在下使所獲得的辛酰苯胺酸與羥胺或其鹽反應制得伏立諾他。本發明方法選擇性和產率高，酰胺化反應時間短，所得伏立諾他純度高達99%以上。

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物的合成方法，具體地涉及一種辛二酰苯胺異羥肟酸的合成方法，屬于有機合成和藥物化學合成領域。

背景技術

辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)，又稱N-羥基-N'-苯基辛二酰胺，商品名伏立諾他(Vorinostat)，是2006年在美國上市的抑制蛋白脫乙酰基酶的新型抗癌藥物，它能通過誘導細胞分化、阻斷細胞周期、誘導細胞調控而發揮作用，由于組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDI)具有廣譜表觀遺傳活性(epigenetic activity)，適用于治療一種被稱作皮膚細胞淋巴瘤(CTCL)的皮膚癌。具體結構式如下：

對于辛二酰苯胺異羥肟酸(下稱伏立諾他)的制備方法，目前公開了多種途徑，例如：

專利申請WO 2006/127319公開了伏立諾他以及其多晶形物的制備方法，包括辛二酸和苯胺的酰胺化，單酰胺產物與甲醇的酯化反應，以及與鹽酸羥胺及甲醇鈉的最終反應。該方法路線長，步驟多，而且需要苛刻的反應溫度和條件，且總產率低，不足25％。更糟的是，中間體產物純化不徹底，導致終產物純度低，需要多步額外的純化步驟。

現有技術(J.Med.Chem.，1995，vol.38(8)，1411-1413)還報道過用通過高溫熔融反應使辛二酸轉化成辛酰苯胺酸，利用Dowex樹脂使辛酰苯胺酸進一步轉化成相應的甲酯，然后通過用羥胺鹽酸鹽進行處理使得所形成的辛酰苯胺酸的甲酯轉化為伏立諾他。該方法采用了190℃高溫，提高了處理成本和雜質含量，而且通過離子交換樹脂酯化22 h，與鹽酸羥胺胺解反應26小時才能得到產物，反應時間長。

美國專利US5369108報道了制備伏立諾他的可替代方法，涉及在辛二酰氯、苯胺原料存在下，分別引入鹽酸羥胺、芐基羥胺和(三甲基硅烷基)-羥胺進行反應。具體地，以芐基羥胺原料為例，方法如下：通過草酰氯使辛二酸單甲酯轉化為辛二酸單甲酯-氯化物，用苯胺和氫氧化鉀處理使其轉化為辛二酸單酰胺；用芐基羥胺和1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)來處理辛二酸單酰胺并進行氫解生成伏立諾他，產率最高可達65%。

還有現有技術(OPPI Briefs，2001，vol.33(4)，391-394)公開了先將辛二酸轉化成辛二酸酐，用苯胺處理后得到辛酰苯胺酸，辛酰苯胺酸與氯甲酸乙酯的偶聯得到混合酸酐，再用羥胺處理得到伏立諾他，總產率為58%。但是，該方法中，在辛二酸酐和線性酸酐的形成之間存在競爭，受阻于過程雜質的形成和競爭性反應，因此從反應混合物中分離純的辛二酸酐是非常困難的。另外，辛酰苯胺酸被轉化為混合酸酐是高度不穩定的可逆反應，導致重復性差，產率低，不適合穩定的工業化生產。

J.Med.Chem.(2005，vol.48(15)，第5047-5051頁)還報道了使辛二酸單甲酯轉化為單甲基辛酰苯胺酸，接著與羥胺鹽酸鹽偶聯以獲得伏立諾他的方法，產率接近80%。但是，此方法使用辛二酸的單甲酯作為起始材料，價格昂貴不利于低成本大規模生產。

另外，中國專利CN102264694B公開了一種用于制備伏立諾他的方法，該方法包括制備伏立諾他的兩種途徑，一種是在偶聯劑的作用下先使辛二酸與苯胺、或其鹽反應，以形成辛酰苯胺酸以及使所述辛酰苯胺酸與羥胺或其鹽反應得到伏立諾他；另一種途徑是在偶聯劑作用下先辛二酸與鹽酸羥胺得到辛二酸單酰羥胺，然后再與苯胺反應得到伏立諾他。該方法采用特殊偶聯劑實現了收率的一定程度提高，但是酰胺化的反應時間仍然較長，另外，產物純度較低的缺點沒有改善。