[發明專利]用于以低的日劑量施用的含富馬酸二甲酯的藥物組合物

在審

• 申請號: 201811202821.8
• 申請日: 2014-08-26
• 公開（公告）號: CN109453133A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: C.加萊茨卡;C.倫德費爾特;R.魯普;P.M.安德森
• 申請（專利權）人: 前進制藥知識產權有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K47/14;A61K47/26;A61K47/38;A61K31/225;A61P17/06;A61P37/02;A61P19/02;A61P29/00;A61P17/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張萍;周李軍

本發明涉及含富馬酸二甲酯(DMF)的藥物組合物。更具體地，本發明涉及用于通過施用在410mg±5%或400mg±5%范圍內的低的日劑量的富馬酸二甲酯來治療高增生性、炎性或自身免疫性疾病的口服使用的藥物組合物，其中所述藥物制劑呈溶蝕性骨架片劑的形式。

本申請是申請日為2014年8月26日、申請號為201480047438.3(PCT/EP2014/068094)、發明名稱為“用于以低的日劑量施用的含富馬酸二甲酯的藥物組合物”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及含富馬酸二甲酯(DMF)的藥物組合物。更具體地，本發明涉及用于通過施用在410mg±5%或400mg±5%范圍內的低的日劑量的富馬酸二甲酯來治療高增生性(hyperproliferative)、炎性或自身免疫性疾病的口服使用的藥物組合物，其中所述藥物制劑呈溶蝕性骨架片劑(erosion matrix tablet)的形式。

背景技術

富馬酸酯，即富馬酸二甲酯與富馬酸氫乙酯的鹽的組合已持續多年被用在銀屑病的治療中。所述組合以商品名Fumaderm?進行銷售。它呈用于口服使用的腸溶衣片劑的形式。

可獲得兩種不同的劑量強度的Fumaderm?（Fumaderm? initial和Fumaderm?）：

旨在基于單獨(individually)劑量方案中施加所述兩種強度，所述劑量方案以劑量逐步增加的Fumaderm? initial開始，和隨后在例如3周的治療之后，換成Fumaderm?。但是，頻繁出現的副作用導致一些患者在治療早期就停藥(discontinuation)。預期胃腸副作用和潮紅可至少部分由處方制劑的釋放性質來解釋，其導致腸粘膜上的高局部藥物濃度和隨后的高藥物代謝物血漿濃度。

為降低副作用，EP-A-1 131 065、EP-A-1 059 920和EP-A-1 123 092建議含有DMF和/或MMF的微片劑的制備。

降低非期望的副作用的另一方法是如在WO 2006/037342 A2中所公開的控釋制劑的制備。

此外，在WO 2010/079222 A1中公開了特定的控釋制劑。此類控釋制劑包含在溶蝕性骨架片劑中的一種或更多種富馬酸酯，所述溶蝕性骨架片劑具有比本領域中常見的腸溶衣更薄的腸溶衣。在WO 2010/079222中公開的藥物制劑顯示極好的藥物動力學參數。

2008年，Kappos等人公開了關于口服富馬酸酯制劑“BG00012”在患有復發-緩解型多發性硬化的患者中的效力和安全性的IIb期研究結果。研究結果顯示關于主要終點(腦疾病活動，包括Gd＋損害和新的或新擴大的T2-高信號損害的平均總數)，與安慰劑相比，120mg/天的劑量和360 mg/天的劑量都不表現統計上的顯著差異。與安慰劑相比，發現僅720mg/天的劑量具有統計上的顯著效果。

在那之后，隨后的III期臨床研究(DEFINE和CONFIRM)顯示，在多發性硬化的治療中，480 mg/天的DMF的劑量在幾乎每個所測量的終點都具有與720 mg/天的劑量相類似的效力。

在臨床試驗中施用的DMF制劑和給藥方案已與潮紅和胃腸(GI)副作用相關聯，所述胃腸副作用例如腹瀉、胃疼、胃痛、腹痛、腹部絞痛(abdominal cramps)、惡心、氣脹、里急后重、腹中積氣、大便次數增多、飽脹感和/或上腹部絞痛。

鑒于以上內容，通過本發明欲解決的目的是降低用于治療高增生性、炎性或自身免疫性疾病的有效的口服制劑中的富馬酸二甲酯的日劑量。

發明內容

已令人驚訝地發現解決以上目的的方案是使用劑量為每天410 mg±5%或每天400mg±5%的作為溶蝕性骨架片劑中唯一活性成分的富馬酸二甲酯。