[發明專利]一種環狀化合物、其應用及組合物

在審

• 申請號: 201811202327.1
• 申請日: 2018-10-16
• 公開（公告）號: CN111057069A
• 公開（公告）日: 2020-04-24
• 發明（設計）人: 許勇;余艷平;于靜;范昭澤
• 申請（專利權）人: 武漢光谷通用名藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08;A61K31/424;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;陳卓

本發明公開了一種環狀化合物、其應用及組合物。該化合物為如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其代謝產物、其立體異構體、其互變異構體或其前藥。該化合物能夠用于制備成治療和/或預防腫瘤的藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種環狀化合物、其應用及組合物。

背景技術

PD-1/PD-L1信號通路是當下癌癥治療和研究領域最熱門的話題之一。近兩年獲批上市的免疫療法新藥，如默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo都瞄準了這一信號通路，使用單抗結合PD-1受體來阻止信號傳遞，從而激活機體自身的免疫系統對腫瘤展開攻擊。這兩種新藥已經獲批用于治療黑色素瘤等癌癥，同時在針對其他一些癌癥的臨床試驗中也表現出了巨大的潛力。另外，Tecentriq(Atezolizumab，MPDL3280A)是FDA批準的第一個PD-L1抑制劑，已獲批膀胱癌和非小細胞肺癌的適應癥。不過，單抗類藥物長達15-20天的半衰期都有可能引起與免疫反應相關的副作用。而且目前PD-1/PD-L1單抗藥物需靜脈注射，且對固體瘤的治療活性不佳。

因而，開發出更安全、高效的治療腫瘤的新型PD-L1抑制劑藥物具有巨大的社會價值和經濟效益，也是目前各大醫藥企業的研究熱點。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的PD-1/PD-L1單抗藥物需靜脈注射、且對固體瘤的治療活性不佳等缺陷，而提供了一種新型抗PD-L1的環狀化合物、其應用及組合物，該化合物為PD-L1抑制劑，結構新穎、可口服給藥，用于腫瘤的治療和/或預防。

本發明提供了一種如式I所示的環狀化合物(其可抗PD-L1，即作為PD-L1抑制劑)、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物(例如水合物)、其代謝產物、其立體異構體、其互變異構體或其前藥；

其中，R¹為氫、鹵素{例如氟、氯或溴}、羥基、未取代或被R^1-1取代的C_1-6烷基{所述的“C_1-6烷基”例如C_1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；所述的R^1-1的個數為一個或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)}、或、未取代或被R^1-2取代的C_1-6烷氧基{所述的“C_1-6烷氧基”例如C_1-4烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；所述的R^1-2的個數為一個或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)}；

所有的R^1-1和R^1-2獨立地為羥基、鹵素{例如氟、氯或溴}或硝基；

R²為氫、鹵素{例如氟、氯或溴}、羥基、未取代或被R^2-1取代的C_1-6烷基{所述的“C_1-6烷基”例如C_1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還例如甲基；所述的R^2-1的個數為一個或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)}、或、未取代或被R^2-2取代的C_1-6烷氧基{所述的“C_1-6烷氧基”例如C_1-4烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；所述的R^2-2的個數為一個或多個(例如1個、2個、3個、4個或5個)}；

所有的R^2-1和R^2-2獨立地為羥基、鹵素{例如氟、氯或溴}或硝基；