[發明專利]一種維莫德吉的制備方法

有效

• 申請號: 201811202285.1
• 申請日: 2018-10-16
• 公開（公告）號: CN111056994B
• 公開（公告）日: 2021-08-17
• 發明（設計）人: 王德銀;屈虎;戚聿新;胡金山
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/40
• 分類號: C07D213/40
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

本發明提供一種維莫德吉的制備方法。采用2?氯?5?硝基苯乙酮為原料，與丙烯醛經加成反應制備5?氧代?5?(2?氯?5?硝基苯基)正戊醛，然后依次與氨、氧化劑作用制備2?(2?氯?5?硝基苯基)吡啶，再經還原得到2?(2?氯?5?氨基苯基)吡啶，然后和2?氯?4?甲砜基苯甲酰氯經酰胺化反應得到維莫德吉。本發明所用原料廉價易得，成本低；工藝流程簡短，操作安全簡便，反應條件易于控制與實現，且廢液產生量少，綠色環保；中間體化合物穩定性適宜，反應選擇性高，副反應少，產品純度和收率高，利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種維莫德吉的制備方法，屬于醫藥生物化工領域。

背景技術

維莫德吉，商品名為Erivedge，英文名為Vismodegib，維莫德吉是羅氏公司開發的一種用于不適宜手術或放療治療的有癥狀轉移性基底細胞癌(BCC)或局部晚期BCC成人患者的治療藥物。2012年1月30日FDA通過優先審查程序批準了維莫德吉，為美國首個獲批用于晚期BCC治療的藥物。維莫德吉是一種口服的藥片，通過抑制Hedgehog路徑來發揮作用，這種路徑在大多數基底細胞癌中活性很高。維莫德吉因其安全療效于2013年7月15日獲得歐盟批準，現已獲澳大利亞、以色列、韓國、墨西哥、厄瓜多爾等多個國家批準。

維莫德吉的CAS號為[879085-55-9]，化學名稱為：N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-2-氯-4-甲磺酰基苯甲酰胺，英文名2-Chloro-N-[4-chloro-3-(2-pyridinyl)phenyl]-4-(methylsulfonyl)benzamide，其結構式如下：

目前報道的維莫德吉的合成方法主要有以下幾種：

1、專利文獻US7888364/CN101072755A采用合成路線1制備維莫德吉，利用2-溴吡啶和格氏試劑、氯化鋅反應制備2-吡啶基溴化鋅，然后于催化劑作用下和2-氯-5-硝基碘苯偶聯制備2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，經鐵粉還原硝基得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，再和2-氯-4-甲砜基苯甲酸經縮合反應得到維莫德吉，合成路線1的反應方程式描述如下：

合成路線1

以上合成路線1使用2-吡啶基溴化鋅，原料成本較高，操作安全風險較高，且所得有機鋅吡啶化合物穩定性差，收率較低，不利于實現工業化生產。

2、專利文獻CN103910671A通過2-氯-5-硝基溴苯與吡啶-N-氧化物于醋酸鈀催化下發生偶聯反應生成2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶-N-氧化物，然后經三氯化磷脫氧還原得到2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，再經鐵粉還原硝基制備2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，最后與2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯經酰胺化反應得到維莫德吉，總收率為37.6％，反應方程式描述為如下合成路線2：

合成路線2

上述合成路線2中，第一步醋酸鈀催化偶聯反應產率較低(60％)，因為硝基的對位氯原子活性較高，副反應較多，不利于純化，產品成本高；使用三氯化磷，會產生大量含磷廢水，不利于環保。

3、專利文獻CN104926714A利用2-苯基吡啶依次催化溴代反應和氯代反應制備2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶，然后于碘化亞銅催化下和苯甲酰胺高溫反應生成2-(2-氯-5-苯甲酰氨基苯基)吡啶，再經20％硫酸水解制備2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，最后與2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯經酰胺化反應得到維莫德吉，總收率為61.1％，反應方程式描述為如下合成路線3：

合成路線3

上述合成路線3所用原料2-苯基吡啶價格較高，催化溴代反應和氯代反應選擇性低，收率低，雜質較多，不利于產品純度保證。