[發明專利]一種維莫德吉的制備方法

有效

• 申請號: 201811202285.1
• 申請日: 2018-10-16
• 公開（公告）號: CN111056994B
• 公開（公告）日: 2021-08-17
• 發明（設計）人: 王德銀;屈虎;戚聿新;胡金山
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/40
• 分類號: C07D213/40
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

1.一種維莫德吉的制備方法，包括步驟：

(1)通過使式II化合物和丙烯醛經加成反應制備式III化合物，然后與氨反應、與氧化劑反應制備式IV化合物；式II化合物和丙烯醛的加成反應是于溶劑A中、催化劑存在下進行的，所得式III化合物不經分離，然后與氨反應、與氧化劑反應制備式IV化合物；

所述溶劑A為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一種或兩種以上的組合；所述催化劑為哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)有機堿催化劑；所述氨來源于氨氣、氨水或氨醇溶液；所述氧化劑為過氧化叔丁醇、質量濃度為20-30％的雙氧水、3-氯過氧化苯甲酸、次氯酸鈉或硝酸；

(2)通過使式IV化合物經還原反應，得到式V化合物；式IV化合物的還原反應是于溶劑B中、還原劑的存在下進行的；

所述溶劑B為碳數1至4的醇、碳數6至8的烷烴、鹵代烷烴、乙腈或芳香烴中的一種或兩種以上的組合；所述還原劑為鐵粉、鋅粉或氫氣；

(3)通過使式V化合物和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯經酰胺化反應制得維莫德吉Ⅰ；式V化合物和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的酰胺化反應是于溶劑C中、縛酸劑的存在下進行的；

所述溶劑C為二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯或二甲苯中的一種或兩種以上的組合；所述縛酸劑為無機堿或有機堿，無機堿選自無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鋰或碳酸鈣；有機堿選自三乙胺、三正丙胺、二異丙基乙胺、吡啶或三正丁胺。

2.根據權利要求1所述維莫德吉的制備方法，其特征在于，包括以下條件中的一項或多項：

a、所述溶劑A和式II化合物的質量比為5-15:1；

b、所述催化劑的質量是式II化合物質量的0.5％-5.0％；

c、所述丙烯醛和式II化合物的摩爾比為1.0-1.2:1；

d、所述加成反應溫度為0-55℃。

3.根據權利要求2所述維莫德吉的制備方法，其特征在于，所述加成反應溫度為20-40℃。

4.根據權利要求1所述維莫德吉的制備方法，其特征在于，所述氨和式II化合物的摩爾比為(2.0-7.0):1；所述與氨的反應溫度為0-60℃。

5.根據權利要求4所述維莫德吉的制備方法，其特征在于，所述氨和式II化合物的摩爾比為(2.0-5.0):1；所述與氨的反應溫度為20-40℃。

6.根據權利要求1所述維莫德吉的制備方法，其特征在于，所述氧化劑和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0-2.0):1；所述與氧化劑的氧化反應溫度為10-80℃。

7.根據權利要求6所述維莫德吉的制備方法，其特征在于，所述氧化劑和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.1-1.5):1；所述與氧化劑的氧化反應溫度為30-50℃。

8.根據權利要求1所述維莫德吉的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的溶劑B與式IV化合物的質量比為3-12:1。

9.根據權利要求1所述維莫德吉的制備方法，其特征在于，還原劑為鐵粉或鋅粉時，式IV化合物的還原反應中還加入酸做為活化劑；所述酸為鹽酸、硫酸或磷酸；所述酸的質量是還原劑質量的2.0-20.0％；所述還原劑的用量與式IV化合物的摩爾比為0.7-1.5:1；還原反應溫度為50-150℃；

還原劑為氫氣時，還原反應需于催化劑鈀碳或蘭尼鎳存在下進行；鈀碳的質量是式IV化合物質量的0.1％-5.0％，蘭尼鎳的質量是式IV化合物質量的5.0％-20.0％；還原反應溫度為20-80℃；氫氣壓力為0.2-1.0MPa。