[發明專利]一種匹伐他汀鈣側鏈的質量控制方法

在審

• 申請號: 201811201627.8
• 申請日: 2018-10-16
• 公開（公告）號: CN109254106A
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發明（設計）人: 殷利河;尹淑美;李慶龍;李海濤
• 申請（專利權）人: 迪沙藥業集團（天津）藥物研究有限公司;迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88;G01N30/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種匹伐他汀鈣側鏈的質量控制方法，屬于原料藥質量控制技術領域。本發明的技術方案是：一種匹伐他汀鈣側鏈的質量控制方法，包括以下步驟：首先使用硝基苯肼類衍生化試劑對匹伐他汀鈣側鏈（醛）及其手性雜質（醛）進行衍生化，在催化劑存在下，生成有較強紫外吸收的產物；然后使用液相色譜法（紫外檢測器），測定上述側鏈及其手性雜質的衍生物，從而實現對該側鏈及其手性雜質的定性或定量檢測。本發明所述匹伐他汀鈣側鏈的質量控制方法，具有操作簡單、靈敏度高、分離度好、回收率高等優點。

技術領域

本發明涉及一種匹伐他汀鈣側鏈的質量控制方法，屬于原料藥質量控制技術領域。

背景技術

匹伐他汀鈣，化學名為雙{(3R,5S,6E)–7–[2–環丙基–4–(氟代苯基)喹啉–3–苯基]–3,5–二羥基–6–庚烯酸}鈣鹽，是一種選擇性羥甲基戊二酰輔酶A（HMG–CoA）還原酶抑制劑，其降低膽固醇的作用優于已上市的其它他汀類藥物。匹伐他汀鈣于2003年7月在日本上市，用于治療高膽固醇血癥和家族性高膽固醇血癥，最早由日本日產化學株式會社研制開發，由日產化學工業株式會社、興和株式會社和三共株式會社共同申請的專利。

匹伐他汀鈣側鏈（式1A,以下簡稱側鏈），化學名為2–[(4R,6S)–6–甲酰基–2,2–二甲基–1,3–二氧六環–4–基]乙酸叔丁酯，是合成匹伐他汀鈣的重要片段之一。該化合物也是合成瑞舒伐他汀鈣和氟伐他汀鈉等他汀類藥物的重要片段之一。結構如下：

該化合物含兩個手性中心，包含一個對映異構體（1B）和兩個非對映異構體（1C和1D）。結構如下：

。

手性雜質（1B、1C和1D）與側鏈（1A）具有相同的活性官能團（醛基），容易參與反應，生成相應的手性雜質，進而在中間體及成品中轉化成相應的手性雜質。該類手性雜質與目標中間體及成品的結構類似，清除難度很大，因此在側鏈（1A）中嚴格控制手性雜質（1B、1C和1D）的含量至關重要。

側鏈（1A）及其手性雜質（1B、1C和1D）無可檢測波段的紫外吸收，無法用液相色譜法（紫外檢測器）直接進行檢測，而使用其它方法檢測的靈敏度一般較低，很難達到要求。開發一種衍生化的方法，實現該側鏈及其手性雜質在紫外檢測器中有效識別，以控制該側鏈中手性雜質的含量，對后續控制匹伐他汀鈣原料藥和制劑的產品質量意義重大。

由于匹伐他汀鈣側鏈及其手性雜質具有特殊的結構，室溫放置即可轉化變質，且酸性條件下丙酮叉保護基不穩定、極易脫去保護成羥基，堿性條件下酯鍵易水解，致使衍生化條件苛刻，轉化率較低，很難得到純品。因此，使用衍生化的方法檢測及控制該側鏈手性雜質的方法，至今沒有文獻報道。本發明人曾嘗試使用苯肼與該側鏈反應生成腙的方法引入顯色基團，但轉化率較低，且衍生物為油狀物，很難分離純化。因此，開發合適的衍生化方法及質量研究方法，對有效控制匹伐他汀鈣原料及其制劑質量有迫切需求。

發明內容

本發明旨在提供一種匹伐他汀鈣側鏈的質量控制方法。

本發明的技術方案是：一種匹伐他汀鈣側鏈的質量控制方法，包括以下步驟：

第一步 使用硝基苯肼類衍生化試劑對匹伐他汀鈣側鏈（醛）及其手性雜質（醛）進行衍生化，在催化劑存在下，生成有較強紫外吸收的產物，反應式如下：

，

式1所述的醛基化合物包括匹伐他汀鈣側鏈1A及其手性雜質1B、1C和1D。