[發(fā)明專利]一種匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811201627.8
• 申請(qǐng)日: 2018-10-16
• 公開（公告）號(hào): CN109254106A
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 殷利河;尹淑美;李慶龍;李海濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 迪沙藥業(yè)集團(tuán)（天津）藥物研究有限公司;迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/88
• 分類號(hào): G01N30/88;G01N30/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法，其特征在于，包括以下步驟：

第一步 使用硝基苯肼類衍生化試劑對(duì)匹伐他汀鈣側(cè)鏈及其手性雜質(zhì)進(jìn)行衍生化，生成有較強(qiáng)紫外吸收的產(chǎn)物；反應(yīng)式如下：

，即以相應(yīng)的醛基化合物式1為原料，在催化劑存在下，與硝基苯肼類衍生化試劑反應(yīng)，制備為式2所述的腙2-1，以及腙2-2，所述催化劑選自鹽酸、硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶之一，反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、二氯甲烷之一，反應(yīng)溫度40–80℃，反應(yīng)時(shí)間5–30分鐘；

第二步 使用配備紫外檢測(cè)器的液相色譜法測(cè)定第一步側(cè)鏈及其手性雜質(zhì)的衍生物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法，其特征在于，第二步采用順?lè)串悩?gòu)體的兩個(gè)峰加合的方法計(jì)算主峰及雜質(zhì)的含量。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法，其特征在于，第一步所述硝基苯肼類衍生化試劑選自2–硝基苯肼、3–硝基苯肼、4–硝基苯肼、2,3–二硝基苯肼、2,4–二硝基苯肼、3,4–二硝基苯肼中的任意一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法，其特征在于，第一步反應(yīng)溶劑選自乙腈。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法，其特征在于，第一步反應(yīng)溫度為60–70 ℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法，其特征在于，第一步催化劑選自對(duì)甲苯磺酸吡啶。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法，其特征在于，第一步反應(yīng)時(shí)間為5–10分鐘。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法，其特征在于，第一步硝基苯肼與總?cè)┑哪柋葹?1:1–2:1。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法，其特征在于，第一步硝基苯肼與總?cè)┑哪柋葹?:1。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述匹伐他汀鈣側(cè)鏈的質(zhì)量控制方法，其特征在于，包括以下步驟：

第一步 取匹伐他汀鈣側(cè)鏈1A，精密稱定，加乙腈溶解并定量稀釋制成每1ml約含15mg的溶液，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加濃度為0.3mg /ml的4–甲基苯磺酸吡啶的乙腈溶液2ml與2,4–二硝基苯肼乙腈溶液2ml，搖勻，在60℃水浴中反應(yīng)10min后取出，放冷，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液a，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液b；

第二步 含量測(cè)定：

匹伐他汀鈣側(cè)鏈1A的含量測(cè)定方法：

用五氟苯基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以1%醋酸溶液–甲醇為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為245nm，柱溫為30℃，流速為每分鐘1.0ml；所述1%醋酸溶液–甲醇流動(dòng)相，1%醋酸溶液與甲醇的體積比20:80，所述1%醋酸溶液為用稀醋酸鈉調(diào)整至pH值為3.8的溶液；

精密量取供試品溶液b 10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰Ⅰ保留時(shí)間的3.5倍，按峰面積歸一化法計(jì)算保留時(shí)間分別為15min和23min的兩主峰含量之和；

非對(duì)映異構(gòu)體1C和1D的含量測(cè)定方法：

用五氟苯基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以1%醋酸溶液–甲醇為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為245nm，柱溫為30℃，流速為每分鐘1.0ml；所述1%醋酸溶液–甲醇流動(dòng)相，1%醋酸溶液與甲醇的體積比20:80，所述1%醋酸溶液為用稀醋酸鈉調(diào)整至pH值為3.8的溶液；

精密量取供試品溶液b 10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰Ⅰ保留時(shí)間的3.5倍，按峰面積歸一化法計(jì)算相對(duì)保留時(shí)間分別為1.1和1.7的兩峰含量之和；

對(duì)映異構(gòu)體1B的含量測(cè)定方法：

精密量取含量測(cè)定項(xiàng)下供試品溶液a 2ml，置10ml量瓶中，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，用五氟苯基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以正己烷–無(wú)水乙醇為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為245nm，柱溫為30℃，流速為每分鐘1.0ml；

精密量取供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰Ⅰ保留時(shí)間的4.5倍，按峰面積歸一化法計(jì)算相對(duì)保留時(shí)間Ⅰ分別為1.3和2.6的兩峰含量之和，所述正己烷–無(wú)水乙醇流動(dòng)相的體積比為70:30。