[發(fā)明專利]GnRH類似物－抗腫瘤藥物偶聯物、其制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811201322.7
• 申請日: 2018-10-16
• 公開（公告）號: CN109248324B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設計）人: 李松濤;趙紅玲;趙桂琴;毛曉霞;王建平;郝婷;鄧淑華
• 申請（專利權）人: 承德醫(yī)學院
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京君智知識產權代理事務所(普通合伙) 11305
• 代理人: 黃綠雯

本發(fā)明提供一種GnRH類似物－抗腫瘤藥物偶聯物，所述偶聯物結構為GnRHa?Linker?Dox，其中，GnRHa為GnRH類似物，Linker為連接臂，用于將GnRHa與抗腫瘤藥物偶聯；Dox為抗腫瘤藥物阿霉素。本發(fā)明還提供上述GnRH類似物－抗腫瘤藥物偶聯物的制備方法及其在制備用于預防或治療腫瘤的藥物中的用途。本發(fā)明驗證了上述偶聯物具有良好的腫瘤細胞選擇性，能夠靶向殺傷GnRH受體過表達的腫瘤細胞，有利于降低阿霉素的毒副作用。本發(fā)明為新型GnRH受體靶向的抗腫瘤藥物研發(fā)奠定了基礎，具有良好的應用前景。

【技術領域】

本發(fā)明涉及屬于醫(yī)藥化學領域，具體涉及一種GnRH類似物－抗腫瘤藥物偶聯物，還涉及其制備方法與用途。

【背景技術】

臨床用于治療腫瘤的化學藥物由于缺乏選擇性，在殺傷腫瘤細胞的同時也會殺傷正常組織細胞，引起嚴重的毒副作用，給患者造成極大的痛苦，加之易引發(fā)耐藥性等缺點，化療藥物的臨床應用受到很大限制。因此，尋找新型高效低毒的抗癌藥物成為腫瘤創(chuàng)新藥物治療研究中極具挑戰(zhàn)的難題之一。

人促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-Releasing Hormone,GnRH)是下丘腦分泌的一種多肽類激素，其氨基酸序列為Pyr¹-His²-Trp³-Ser⁴-Tyr⁵-Gly⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-Gly¹⁰-NH₂(pEHWSYGLRPG-NH₂)，與腦垂體上的GnRH受體特異性結合后，刺激垂體產生黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，進而調節(jié)性激素的分泌及生殖功能。研究表明，GnRH受體不僅在腦垂體表達，其在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等腫瘤細胞表面均呈現過表達狀態(tài)，而在正常組織的表達量很低，這使得GnRH受體作為抗腫瘤藥物靶向給藥的作用靶點成為可能。

多肽-藥物偶聯物(peptide-drug conjugates,PDC)是將抗腫瘤藥物與腫瘤細胞靶向多肽載體通過適當的連接臂偶聯在一起得到的復合物，是目前腫瘤藥物學研究方向的熱點之一，有可能成為腫瘤治療的新途徑。目前，在以GnRH受體為靶標的多肽-藥物偶聯物研究中，應用較多的GnRH受體靶向肽主要是GnRH類似物[D-Lys⁶]-GnRH或[Gln¹,_D-Lys⁶,des-Gly¹⁰,Pro⁹-NHEt]-GnRH，將其與抗腫瘤藥物通過酰胺鍵、酯鍵等連接臂偶聯，獲得了一些活性較好的靶肽-藥物偶聯物。AN-152是一個將[_D-Lys⁶]-GnRH與阿霉素通過戊二酸酐連接的多肽-藥物偶聯物，因其良好的靶向抗腫瘤活性已經進入臨床研究階段，然而AN-152的血清半衰期為2.1小時，用藥過程中會產生一定的毒副作用。

因此，仍需要研究新的GnRH類似物－抗腫瘤藥物偶聯物，在保持較高的腫瘤細胞增殖抑制活性的同時，提高偶聯物的穩(wěn)定性，對于降低藥物的毒副作用具有重要的意義。

【發(fā)明內容】

為了解決現有GnRH類似物-抗腫瘤藥物偶聯物穩(wěn)定性不高，容易過早的釋放出細胞毒分子，進而產生毒副作用等問題，本發(fā)明提出一種GnRH的結構修飾策略，即將GnRH中的Gly⁶用_D-Cys取代，同時C末端Pro⁹乙胺酰胺化，得到一種新的GnRH類似物，表示為[_D-Cys⁶-desGly¹⁰-Pro⁹-NHEt]-GnRH。將抗腫瘤藥物阿霉素通過馬來酰亞胺基和羥基琥珀酰亞胺酯雙功能基團的連接臂與上述GnRH類似物偶聯，制備具有較高的腫瘤細胞增殖抑制活性、較強的GnRH受體靶向能力，同時穩(wěn)定性得到提高的GnRH類似物－藥物偶聯物。