[發明專利]一種利福霉素-喹嗪酮偶聯分子的固體分散體及其應用

有效

• 申請號: 201811200949.0
• 申請日: 2018-10-16
• 公開（公告）號: CN109453166B
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 劉宇;徐向毅;馬振坤
• 申請（專利權）人: 丹諾醫藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61K31/4375;A61K9/14;A61K9/70;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/22;A61K47/34;A61P31/04
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 王玉國

本發明提供了利福霉素?喹嗪酮偶聯分子的固體分散體，其組分包含式Ⅰ所示結構的利福霉素?喹嗪酮偶聯分子、高分子載體、功能性輔料和溶劑；所述高分子載體包括聚維酮K30、聚維酮VA64、羥丙基纖維素L、聚乙烯己內酰胺?聚乙酸乙烯酯?聚乙二醇接枝共聚物和聚甲基丙烯酸酯中的一種或幾種的組合；所述功能性輔料包括維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、十二烷基硫酸鈉、葡甲胺和吐溫80中的一種或幾種的組合；本發明的利福霉素?喹嗪酮偶聯分子的固體分散體能夠作為治療細菌感染的藥物的制劑。

技術領域

本發明涉及一種利福霉素-喹嗪酮偶聯分子的固體分散體及其應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

利福霉素-喹嗪酮偶聯分子，如本說明書式Ⅰ所示結構，為半合成中廣譜抗菌藥，由利福霉素和喹嗪酮藥效團通過穩定共價鍵連接構成，是一種具有多靶點作用機理的新型抗菌藥物。利福霉素-喹嗪酮偶聯分子可以選擇性地與依賴DNA的RNA聚合酶作用，抑制細菌DNA的轉錄過程。同時，通過與DNA拓撲異構酶(包括DNA旋轉酶和DNA拓撲異構酶IV)作用，阻止DNA拓撲異構體之間的相互轉變，抑制DNA的復制、重組和轉錄過程。通過偶聯藥效團的協同作用，利福霉素-喹嗪酮偶聯分子可以有效地抑制已經形成的單耐藥或多耐藥臨床菌株并大大降低細菌產生耐藥的頻率。但是，現有技術中，還缺少高溶出度、療效可靠的利福霉素-喹嗪酮偶聯分子的制劑。

發明內容

鑒于上述現有技術存在的缺陷，本發明的目的是提供一種利福霉素-喹嗪酮偶聯分子的固體分散體及其應用，該利福霉素-喹嗪酮偶聯分子的固體分散體能夠作為治療細菌感染的藥物的好的制劑。

本發明的目的通過以下技術方案得以實現：

一種利福霉素-喹嗪酮偶聯分子的固體分散體，其組分包含式Ⅰ所示結構的利福霉素-喹嗪酮偶聯分子、高分子載體、功能性輔料和溶劑；

所述高分子載體包括聚維酮K30(PVP K30)、聚維酮VA64(PVP-VA64)、羥丙基纖維素L (HPC-L)、聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)和聚甲基丙烯酸酯 (尤特奇EPO,Eudragit EPO)的一種或幾種的組合；

所述功能性輔料包括維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(VE-TPGS)、十二烷基硫酸鈉(SLS)、葡甲胺和吐溫80(Tween-80)中的一種或幾種的組合；

上述的固體分散體中，優選的，所述聚甲基丙烯酸酯包括尤特奇EPO，但不限于此。

上述的固體分散體中，優選的，所述固體分散體的特征為一個或多個與圖8基本相似的 XRPD。

上述的固體分散體中，優選的，所述固體分散體的特征為一個或多個與圖9、圖10、圖11 基本相似的熱分析圖。

上述的固體分散體中，優選的，所述高分子載體包括羥丙基纖維素L、聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和尤特奇EPO中的一種或幾種的組合。

上述的固體分散體中，優選的，所述功能性輔料為維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(VE-TPGS)。

上述的固體分散體中，優選的，以利福霉素-喹嗪酮偶聯分子、高分子載體和功能性輔料的總質量為100％計，利福霉素-喹嗪酮偶聯分子的用量為23.8％-71.2％、高分子載體的用量為 23.8％-71.2％、功能性輔料的用量為3％-7％(優選5％)。

上述的固體分散體中，所述溶劑可以是本領域的常用試劑；優選的，所述溶劑包括丁酮、四氫呋喃、二氯甲烷和甲基異丁基酮中的一種或幾種的組合；優選四氫呋喃、二氯甲烷或丙酮。

上述的固體分散體中，優選的，固體分散體在40℃/75％RH或60℃/敞口條件下放置4周時，固體分散體根據XRPD仍為無定形態。