[發明專利]一種依諾肝素鈉微球的制備方法

有效

• 申請號: 201811200817.8
• 申請日: 2018-10-16
• 公開（公告）號: CN109157529B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 萬偲;胡著陽;魏超娟;李國龍;紀明妹
• 申請（專利權）人: 江西浩然生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/34;A61K31/727;A61P7/02
• 代理公司: 南昌豐擇知識產權代理事務所(普通合伙) 36137
• 代理人: 吳稱生

本發明涉及一種依諾肝素鈉微球的制備方法，該方法以PLGA(乳酸和羥基乙酸縮合得到的聚酯)(50:50)為載體材料，對依諾肝素鈉進行微球化，其主要步驟為：將依諾肝素鈉水溶液加入PLGA二氯甲烷溶液中形成初乳；將初乳加入PVA(聚乙烯醇)水溶液中，形成復乳；在常溫下進行真空干燥，即得依諾肝素鈉微球。本方法安全無毒，穩定性好，操作簡便。本發明所制依諾肝素鈉微球粒徑均一，載藥量及包封率高，生物相容性好，為國內首創可口服給藥且具有緩釋功效的依諾肝素鈉納米微球。

技術領域

本發明屬于生物高分子材料加工技術領域，涉及一種生產依諾肝素鈉微球的工藝，具體為一種依諾肝素鈉微球的制備方法。

背景技術

依諾肝素鈉(Enoxaparin sodium)為低分子肝素，是由精品肝素鈉經β-消除降解而得到的混合物。相對于其他低分子量肝素，依諾肝素鈉具有更低的平均分子量(4500Da)，更長的半衰期(4.5h)，更高的生物利用度(近100％)。依諾肝素鈉通常被用來預防和治療深部靜脈血栓形成、肺動脈栓塞等疾病，其臨床適應癥較多，療效確切，副作用小，使用安全方便，因此具有較大的市場需求量。由于依諾肝素鈉口服后會被降解為無活性的小片段，吸收困難，目前僅有注射劑用于臨床，但治療和預防血栓需要長期給藥，這給患者的應用帶來了不便，也帶來了一些其他的副作用。為方便給藥，擴大依諾肝素鈉的臨床引用，研發新的給藥劑型和途徑成為亟待解決的問題。

目前國內外研制的低分子肝素系列產品新的給藥途徑有口服給藥、舌下給藥、直腸黏膜給藥、鼻腔給藥等，其中口服給藥是研究最多的給藥途徑。然而該途徑在臨床上的應用受到限制，主要限制口服給藥的障礙有：(1)人體肝臟以及腸內微生物群存在肝素酶，會大量降解肝素；(2)胃內酸性環境引起肝素的化學性質不穩定；(3)低分子肝素鈉具有親水性、帶負電荷和分子量大的特點，限制人體上皮或黏膜的吸收，從而影響其持續發揮抗凝作用。

微球采用高分子聚合物材料作為載體，將固體或液體藥物包裹固化而形成的微小球狀實體的固體骨架物。微球制劑作為一種新型給藥技術，既能通過調節和控制藥物的釋放速度實現長效的目的，又能保護藥物不受體內酶的影響而降解，掩蓋藥物的不良口味，減少給藥次數和藥物刺激，降低毒性和不良反應，提高療效。另外，微球制劑對特定的器官和組織具有良好的靶向性，微粒中藥物的釋放具有緩解性，實現緩釋的效果。微球緩釋系統適用于半衰期短或口服生物利用度低而又需要長期使用的藥物，對于需要長時間內持續給藥的依諾肝素鈉，微球緩釋系統是相當理想的給藥系統。

發明內容

本發明的目的在于解決上述依諾肝素鈉給藥方式問題及依諾肝素鈉口服制劑臨床上的應用受到限制的問題，提供了一種安全無毒，粒徑小，藥物釋放穩定性好，操作簡便的依諾肝素鈉微球的制備方法。

本發明的技術方案為:一種依諾肝素鈉微球的制備方法，其特征在于：本發明中依諾肝素鈉微球的生產工藝為：

(1)在0～10℃條件下，將一定質量的PLGA(乳酸和羥基乙酸縮合得到的聚酯)加入二氯甲烷中，攪拌至充分溶解，PLGA濃度為1～3％；

(2)取3～4倍PLGA質量的依諾肝素鈉，制成濃度為10～50％的水溶液；

(3)在0～10℃條件下，將(1)所得溶液逐滴加入(2)所得溶液中，過程中以850～1500rpm轉速進行攪拌，過程結束后保持轉速不變繼續攪拌15～20min，形成初乳；

(4)在95℃條件下，將200～1000倍PLGA質量的藥用PVA(聚乙烯醇)加入水中，攪拌至溶液澄清，制成濃度為0.5～3％的PVA水溶液，將該溶液冷卻至0～10℃；

(5)在0～10℃條件下，將初乳加入(4)所得溶液中，過程中以1000rpm轉速進行攪拌，過程結束后保持轉速不變繼續攪拌30min；