[發明專利]用于治療低磷血性疾病的FGFR抑制劑

在審

• 申請號: 201811194059.3
• 申請日: 2013-03-29
• 公開（公告）號: CN109718239A
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發明（設計）人: M·內塞爾;V·瓜格納諾;D·格羅斯波塔;S·沃勒
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P19/08;A61P3/02;A61P7/00;A61P39/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

1.3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學上可接受鹽、N-氧化物或溶劑合物用于治療X連鎖低磷血癥性佝僂病(XLH)、常染色體顯性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ADHR)、常染色體隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ARHR)、腫瘤源性骨軟化癥、腎移植后低磷血癥、表皮痣綜合征、骨骼系統發育不良或多發性骨纖維營養不良的應用。

2.3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學上可接受鹽、N-氧化物或溶劑合物用于治療X連鎖低磷血癥性佝僂病(XLH)、常染色體顯性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ADHR)或常染色體隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ARHR)的應用。

3.3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學上可接受鹽或溶劑合物用于使皮質骨體積或厚度相較對照或者治療開始前的皮質骨體積或厚度而增加的應用。

4.3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學上可接受鹽、N-氧化物或溶劑合物用于抑制骨中的FGF23表達或抑制骨中的FGF23活性的應用。

5.如權利要求1-4中任一項所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素的應用，所述3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素處于單磷酸鹽形式。

6.如權利要求1-4中任一項所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素的應用，所述3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素處于游離堿形式。

7.如前述權利要求中任一項所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素的應用，其特征在于，所述劑量是1-50mg。

8.如權利要求7所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素的應用，其特征在于，所述待治療疾病是X連鎖低磷血癥性佝僂病(XLH)、常染色體顯性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ADHR)或常染色體隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ARHR)。

9.如權利要求1-8中任一項所述的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學上可接受鹽、N-氧化物或溶劑合物的應用，所述3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學上可接受鹽、N-氧化物或溶劑合物與另一FGFR抑制劑、磷酸鹽、鈣、骨橋蛋白(OPN)、甲狀旁腺素或其類似物(PTH)、和/或維生素D或維生素D類似物聯合，優選與磷酸鹽、鈣和/或維生素D或維生素D類似物，特別是維生素D或維生素D類似物聯合。

10.一種藥物組合物，所述組合物包括如權利要求1-8中任一項中定義應用的3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學上可接受鹽、N-氧化物或溶劑合物。