[發明專利]用于治療低磷血性疾病的FGFR抑制劑

在審

• 申請號: 201811194059.3
• 申請日: 2013-03-29
• 公開（公告）號: CN109718239A
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發明（設計）人: M·內塞爾;V·瓜格納諾;D·格羅斯波塔;S·沃勒
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P19/08;A61P3/02;A61P7/00;A61P39/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

本發明一般涉及3?(2,6?二氯?3,5?二甲氧基?苯基)?1?{6?[4?(4?乙基?哌嗪?1?基)?苯基氨基]?嘧啶?4?基}?1?甲基?尿素或其藥學上可接受鹽或溶劑合物或者含3?(2,6?二氯?3,5?二甲氧基?苯基)?1?{6?[4?(4?乙基?哌嗪?1?基)?苯基氨基]?嘧啶?4?基}?1?甲基?尿素或其藥學上可接受鹽或溶劑合物的藥物組合物，用于治療X連鎖低磷血癥性佝僂病(XLH)、常染色體顯性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ADHR)、常染色體隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ARHR)、腫瘤源性骨軟化癥、腎移植后低磷血癥、表皮痣綜合征、骨骼系統發育不良或多發性骨纖維營養不良。

技術領域

本發明一般涉及3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學上可接受鹽或溶劑合物或者含3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其藥學上可接受鹽或溶劑合物的藥物組合物，其用于治療成纖維細胞生長因子受體介導的疾病。

發明背景

成纖維細胞生長因子(FGF)家族和其信號轉導受體與多種生物活性(增殖、生存、凋亡、分化、運動)相關，所述活性控制從蠕蟲到人類的生物體生長和維持的關鍵過程(發育、血管生成和代謝)。已鑒定22種不同FGF，都共有保守的120-氨基酸核心結構域，序列同一性為15-65％。FGF23是磷酸鹽體內平衡的關鍵、骨來源調節物，其在腎中的功能是調節維生素D生物合成和磷酸鹽的腎吸收。在腎近端小管上皮細胞中，FGF23信號轉導控制維生素D代謝酶CYP27B1和CYP24A1的表達，引起生物合成減少和活性維生素D代謝物1,25-二羥維生素D3(1,25[OH]2D3)的周轉提高。另外，FGF23削弱腎近端小管細胞刷狀緣膜中鈉-磷酸鹽共轉運蛋白NPT2A和NPT2C的表達，其調節尿磷酸鹽的再吸收。

FGF23水平過高或功能增強導致血磷酸鹽過少以及1,25(OH)2D3(維生素D)生物合成受損，并且與數種遺傳性低磷酸鹽血癥相關，其中骨骼異常是骨礦化受損的結果，包括X連鎖低磷血癥性佝僂病(XLH)、常染色體顯性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ADHR)和常染色體隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ARHR)。另外，很少情況下鑒定出腫瘤的FGF23分泌導致血磷酸鹽過少，引起腫瘤源性骨軟化癥(TIO)。還常在腎移植術后患者中觀察到FGF23水平升高導致嚴重血磷酸鹽過少。FGF23在若干其它低磷酸鹽血癥性綜合征如表皮痣綜合征、骨骼系統發育不良(osteoglophonic dysplasia)和多發性骨纖維營養不良中起作用，所述綜合征與FGF23水平增加相關。XLH和其它FGF23介導的低磷酸鹽血癥如ADHR和ARHR通常在幼兒期有身材矮小和腿彎曲畸形的臨床表現。

這些疾病的現有治療方法主要限于膳食維生素D和磷酸鹽補充。盡管治療改善患者的生長和佝僂病，矯正通常有限且導致青春期后高度受損。根據疾病嚴重度，但由于FGF23信號轉導的持續性-構成連續反作用力-給予高劑量磷酸鹽和維生素D通常是XLH及其它FGF23相關低磷酸鹽血癥的藥物治療所需的，其需要密切監測和劑量調整以規避毒性風險如腹痛和腹瀉或繼發性甲狀旁腺機能亢進、血鈣過多和異位性鈣化。

因此，需要可靠和有效藥物用于治療上述毀容疾病，并且通過阻斷FGFR信號轉導來直接靶向病理FGF23信號轉導可提供相較現有治療標準的有利治療方法。

發明內容

目前意外發現式I所示化合物3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素(如WO2006/000420的實施例145所述)在臨床上特別活躍且能用于治療其它成纖維細胞生長因子受體介導的疾病，所述化合物是高度選擇性FGFR抑制劑，也稱為BGJ389。