[發明專利]水楊酸丁香酚酯合成方法及其在醫藥領域的應用

在審

• 申請號: 201811192465.6
• 申請日: 2018-10-13
• 公開（公告）號: CN109172582A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 李瑞清;李茂星
• 申請（專利權）人: 李瑞清
• 主分類號: A61K31/621
• 分類號: A61K31/621;C07C67/08;C07C69/84;A61P29/00
• 代理公司: 北京力量專利代理事務所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 毛雨田

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及化合物水楊酸丁香酚酯及其合成方法和用途，所述的化合物的合成方法簡單，合成后的水楊酸丁香酚酯脂溶性更高，鎮痛抗炎優于單獨使用水楊酸和丁香酚的鎮痛抗炎作用效果，可在制備治療消炎止痛藥物中應用，同時，所述的化合物降低丁香酚的揮發性，避免其嚴重的粘膜刺激性以及顯著降低了水楊酸和丁香酚的毒性。所述的化合物水楊酸丁香酚酯具有式(Ⅰ)的結構式：

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，尤其涉及水楊酸丁香酚酯的合成方法及其在醫藥領域的應用。

背景技術

國際疼痛研究學會把疼痛定義為：與實際或潛在的組織挫傷相關聯，或者可以用組織損傷描述的一種不愉快的感覺和情緒上的體驗。疼痛是人體受到各種損害性刺激時的感覺反應，常通過中樞神經系統較低部位的防御和逃避性的反射活動使人產生不愉快，同時伴有情緒反應。臨床上一般將疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛是持續3個月或者更短時間的疼痛；與其相反，慢性疼痛時間超過3個月。慢性疼痛在某種程度上可以導致患者機體功能失調、免疫力下降，并導致一系列心理、家庭和社會問題，嚴重影響患者的生活質量，因此備受關注。國內外許多研究顯示慢性疼痛與生活質量呈負相關，與心理痛苦呈正相關。疼痛強度越大、頻率越高，患者的生活質量也就越差。

水楊酸類藥物是最廣泛運用于治療各種不同來源疼痛的藥物之一，對頭痛、牙痛、神經痛、肌肉痛等中等強度的鈍痛均有良好治療效果。關于其鎮痛機制目前主要有兩種觀點：一、水楊酸類藥物通過抑制COX阻斷花生四烯酸合成炎癥介質前列腺素，從而發揮外周抗炎鎮痛作用；二、水楊酸類藥物的中樞鎮痛機制除抑制中樞PG的合成外，還可能與阿片通路、5-HT途徑有關。水楊酸類藥物通過中樞和外周兩種不同途徑發揮抗炎鎮痛作用，故鎮痛范圍廣泛，作用可靠，但水楊酸具有一定的刺激性，而且有時會產生過敏反應和肝腎毒性。Hui Peng,Jeremy Rose等人在《Xpharm：the Comprehensive Pharmacology Reference》中報道了水楊酸小鼠靜脈注射半數致死劑量為0.5g·kg^-1，水楊酸鈉大鼠口服半數致死劑量為0.78g·kg^-1。

丁香酚系中藥桃金娘科植物丁香(Eugenia caryophyllata Thumb)揮發油中的主要成分。藥理研究結果表明，其具有解熱、鎮痛、抗炎、抗氧化、抑制花生四烯酸代謝、抗血小板聚集等藥理活性，然而現有技術報道丁香酚的抗炎、鎮痛活性顯著低于水楊酸，同時由于丁香酚的刺激性、易氧化性和弱毒性，使得丁香酚的用途受到限制。方曉磊等在《研究水產品中丁香酚殘留的人體健康風險分析》中報道了丁香酚小鼠經口半致死劑量為3.0g·kg^-1·d^-1。

針對上述技術問題，本發明的技術方案中，將公開一種新的酯類化合物水楊酸丁香酚酯。水楊酸丁香酚酯具有如下優勢：1.水楊酸丁香酚酯的脂溶性較水楊酸和丁香酚更高，有利于藥物透皮吸收，快速發揮其局部鎮痛作用。2.水楊酸丁香酚酯的鎮痛抗炎優于單獨使用水楊酸和丁香酚的鎮痛抗炎作用效果，產生了協同增效的效果。3.降低丁香酚的揮發性，避免其嚴重的粘膜刺激性。4.避免水楊酸和丁香酚的皮膚刺激性。5.水楊酸丁香酚酯毒性顯著低于水楊酸和丁香酚。

發明內容

本發明的目的是提供水楊酸丁香酚酯合成方法及其在醫藥領域的應用。

本發明涉及式(Ⅰ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

水楊酸丁香酚酯的合成方法如下：

表1水楊酸丁香酚酯合成試劑及劑量

上述式(Ⅰ)所述化合物的合成方法，包括以下步驟：

(1)將回流反應裝置置于烘箱中(220V/50Hz，160℃)干燥1.5小時；