[發明專利]一種穩定同位素標記的呋喃唑酮代謝物及其合成方法

在審

• 申請號: 201811191684.2
• 申請日: 2018-10-12
• 公開（公告）號: CN111039886A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 郭會;陳武煉
• 申請（專利權）人: 上海安譜實驗科技股份有限公司
• 主分類號: C07D263/22
• 分類號: C07D263/22;C07B59/00
• 代理公司: 上海科律專利代理事務所(特殊普通合伙) 31290
• 代理人: 金碎平;袁亞軍

本發明公開了一種穩定同位素標記的呋喃唑酮代謝物及其合成方法。該合成方法包括以下步驟：S1：穩定同位素標記的2?溴乙醇與水合肼反應合成穩定同位素標記的2?肼基乙醇；S2：穩定同位素標記的2?肼基乙醇與碳酸二甲酯反應合成穩定同位素標記的呋喃唑酮代謝物。本發明首次提供了穩定同位素標記的呋喃唑酮代謝物的合成方法，其穩定同位素標記原料價廉易得，合成過程簡單，產品容易分離提純，得到的產品化學純度與同位素豐度均達到99％以上，滿足作為定量檢測呋喃唑酮代謝物的標準試劑的要求；使用價值高、具有良好的經濟性。

技術領域

本發明涉及同位素標記領域，特別是涉及一種穩定同位素標記的呋喃唑酮代謝物及其合成方法。

背景技術

呋喃唑酮(Furazohdone，FZ)即3-(5-硝基糖醛縮氨基)-2-惡唑烷酮，又名痢特靈，屬廣譜抗生素藥物，因其抗菌效果好曾被廣泛用于水產動物疾病防治。然而該藥物也是一種癌病誘變劑，其在體內的代謝物3-氨基-2-惡唑烷酮(3-amino-2-oxazolidinone，AOZ)不但與組織中蛋白質結合難以消除，而且與蛋白結合后釋放出一種誘導機體突變的物質，是一種致癌作用很強的物質。因此，水產食品中FZ的殘留及其代謝物對人體健康構成了潛在的危害。目前，美國、日本及我國均禁止在水產養殖中使用該藥，水產品出口中要求不得檢出FZ和AOZ。但個別養殖戶不顧國家禁令繼續使用該藥物，對水產品的食用安全構成了嚴重危害。因此，對該類藥物在水產品中的殘留檢測及其監管十分迫切和必要。

傳統的檢測方法主要有高效液相色譜法(HPLC)、液相色譜-串聯質譜法(HPLC-MS)以及免疫分析法，但是這些方法普遍存在靈敏度低，方法繁瑣，或只能進行半定量分析等缺點。而新發展起來的穩定同位素稀釋質譜法(Isotope Dilution Mass Spectrometry，IDMS)是采用與被測物質具有相同分子結構的穩定同位素標記的化合物作為內標物質，用高分辨液相色譜-質譜聯用儀(LC-MS)進行檢測，通過質譜儀測量相應質量數的離子的比值并與標準的比值比較達到準確定量的目的。采用同位素內標可以有效消除樣品在化學和物理的前處理步驟中所引起的回收率差異，從而避免處理樣品過程中的損失對檢測結果造成的偏差。穩定同位素內標的特性與LC-MS的高靈敏度和處理復雜樣品的能力結合，使得色譜-同位素稀釋質譜技術被公認為測量微量及痕量有機物的基準定量方法，應用越來越廣泛。

雖然AOZ的合成方法已有文獻報道(Journal of China PharmaceuticalUniversity,2001,32(3),237-238；Med.Chem.Commun.,2015,6,1086-1092；CN102086194B)，但是由于同位素標記原料價格較貴，成本較高、生產工藝較難實現、如何保證生產過程同位素原子不會脫落、產品純化等技術難點，穩定同位素標記的AOZ的合成方法尚未見報道，這嚴重制約了我國食品安全領域獸藥殘留檢測行業的發展。因此，有必要提供一種穩定同位素標記的AOZ的合成方法，能得到化學純度和同位素豐度均非常高的AOZ-D4，這將為IDMS定量檢測食品殘留物呋喃唑酮代謝物提供標準試劑，從而有效的為我國食品安全領域獸藥殘留檢測服務。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種穩定同位素標記的呋喃唑酮代謝物及其合成方法，可以作為IDMS法定量檢測AOZ的標準試劑；且制備過程簡單，產品容易分離提純，得到的產品化學純度高。

本發明為解決上述技術問題而采用的技術方案是提供一種穩定同位素標記的呋喃唑酮代謝物的合成方法，包括以下步驟：S1：將穩定同位素標記的2-溴乙醇與水合肼反應，制得穩定同位素標記的2-肼基乙醇；S2：將所述穩定同位素標記的2-肼基乙醇與碳酸二甲酯反應，制得穩定同位素標記的呋喃唑酮代謝物。