[發(fā)明專利]一類含二芳基咪唑類化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811189972.4
• 申請日: 2018-10-12
• 公開（公告）號: CN109320458B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發(fā)明（設計）人: 孫昊鵬;盧鑫;李琦;楊鴻瑜;陳瑤;李啟航;馮鋒;曲瑋
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60;C07D409/06;C07D405/06;A61K31/4164;A61K31/4178;A61P25/28
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷;徐冬濤

本發(fā)明公開了如式(Ⅰ)所示的二芳基咪唑類化合物。本發(fā)明還公開了所述的二芳基咪唑類化合物在制備預防或治療阿爾茨海默癥藥物中的應用。發(fā)明人以丁酰膽堿酯酶和IDO1抑制活性的篩選為載體來評價二芳基咪唑類化合物治療阿爾茨海默癥活性的，發(fā)現(xiàn)具有良好的體外活性，可作為進一步開發(fā)為通過抑制膽堿酯酶活性來發(fā)揮抗阿爾茨海默癥作用的前體物質(zhì)。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及二芳基咪唑類化合物及其制備方法，以及該類化合物在制備治療阿爾茨海默癥藥物中應用。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease,AD)是一種神經(jīng)退行性疾病。臨床表現(xiàn)為記憶和認知功能的退行性喪失。根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會統(tǒng)計，AD是美國沒有辦法預防，治愈或延緩進展的十大死亡原因之一。截至2016，全世界大約有4700萬癡呆患者，到2050年這一數(shù)字將超過1.31億。這些數(shù)字也許仍低于實際病患人數(shù)，因為這不包括那些處于疾病最早期臨床階段的患者數(shù)。AD患者需要長時間的護理，2015年美國有關AD和其他癡呆的治療費用達到818億美元，預計2018年將成為治療費用萬億美元的疾病。

中國是世界上老年人口總體增長趨勢最高的國家，預計將從2015年2億左右增加到2050年的4.9億(聯(lián)合國2016)。老齡化趨勢加重，中國在治療AD方面面臨著嚴峻考驗，這不僅是醫(yī)療事業(yè)的挑戰(zhàn)，也是經(jīng)濟發(fā)展中所需要解決的問題。據(jù)“2015年世界阿爾茨海默病報告”估計，中國有950萬人患有癡呆癥，占世界上癡呆癥總?cè)藬?shù)的20％，到2030年，中國AD患者預計將增加到1600多萬。AD的治療費用遠超過糖尿病、中風等疾病。當前中國關于AD的醫(yī)療水平還處在初級階段，診斷、預防、治療的發(fā)展迫在眉睫。AD病程之久對患者，患者家庭以及整個社會都會造成巨大的情感及經(jīng)濟負擔。因此，尋找對AD治療有效的藥物及治療策略已成為整個世界醫(yī)藥領域內(nèi)亟待解決的關鍵性難題。

AD發(fā)病因素極為復雜，涉及到多個方面。當前科學家們對AD確切病因尚未定論。它主要的病理特征包括以下的幾個方面:1)β-淀粉樣肽段：細胞外的自聚形成的具有細胞毒性的Aβ低聚物和原纖維；2)Tau蛋白過度的磷酸化在細胞內(nèi)聚集形成神經(jīng)纖維纏結(NFT)；3)膽堿能神經(jīng)的損傷而導致的膽堿能傳導障礙；4)神經(jīng)突觸的缺失；5)神經(jīng)炎癥和細胞內(nèi)金屬離子濃度過高；6)氧化應激和線粒體功能的紊亂等發(fā)病因素。而對于AD的病理特征科學家們已經(jīng)提出了很多種治療策略。

盡管已經(jīng)提出多種治療AD的潛在策略，但是均處于基礎研究階段。目前臨床上有效的藥物仍以膽堿酯酶抑制劑為主。膽堿能系統(tǒng)主要由乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BuChE)組成，水解在膽堿能神經(jīng)傳遞中起重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(Ach)。隨著AD病程的進展，大腦中AChE的含量逐漸減少，而BuChE保持不變甚至增加到正常水平的165％。在AD高級階段，BuChE代替AChE負責大腦中乙酰膽堿的水解。BuChE是與AChE密切相關的一種酶，通過水解乙酰膽堿進行膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。盡管BuChE被認為在調(diào)節(jié)大腦ACh水平中的起著次要作用，但據(jù)報道其與藥物代謝和解毒有關。一些證據(jù)也表明，BuChE的活性提高在老年斑形成的早期階段Aβ聚集中起著重要作用。BuChE的潛在重要性已由AChE敲除小鼠證實模型，其中BuChE代償AChE的缺乏，維持AChE失效動物中的正常膽堿能途徑。目前，AChE抑制劑廣泛應用于恢復ACh水平，但是患者服用“經(jīng)典”AChE抑制劑可能會產(chǎn)生惡心等副作用和嘔吐，這些伴隨不良的結果主要是由于抑制外周AChE。選擇性BuChE抑制劑可以規(guī)避經(jīng)典膽堿能毒性。這表明，抑制BuChE相比選擇性AChE的作用可能更有效，尤其是針對中晚期AD。