[發明專利]一類含二芳基咪唑類化合物及其制備方法和醫藥用途

有效

• 申請號: 201811189972.4
• 申請日: 2018-10-12
• 公開（公告）號: CN109320458B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: 孫昊鵬;盧鑫;李琦;楊鴻瑜;陳瑤;李啟航;馮鋒;曲瑋
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60;C07D409/06;C07D405/06;A61K31/4164;A61K31/4178;A61P25/28
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷;徐冬濤

1.如式(Ⅰ)所示的二芳基咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽，

所述的二芳基咪唑類化合物為：

2.權利要求1所述的二芳基咪唑類化合物的制備方法，其特征在于包括：以取代芳基乙酮為原料，經溴素溴代得到α-溴代芳基乙酮，α-溴代芳基乙酮與咪唑N烷基化得到再和硼氫化鈉反應得到最后與3-甲氧基氯芐或不同鏈長的芳基羧酸反應制備得到如式(Ⅰ)所示的二芳基咪唑類化合物。

3.根據權利要求2所述的二芳基咪唑類化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

步驟(1)取代芳基乙酮，以三氯甲烷為反應溶劑，在Br₂作用下，25-30℃下攪拌1～1.5h，反應結束后，飽和亞硫酸鈉淬滅反應，有機相用飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，真空除去溶劑得到α-溴代芳基乙酮粗品；所述的取代芳基乙酮與Br₂的摩爾比為1:1～1.5；

步驟(2)取α-溴代芳基乙酮與咪唑溶于四氫呋喃，加入碳酸鉀，室溫攪拌2～3h后，真空除去反應液，加水，以乙酸乙酯萃取；有機相用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，硅膠柱層析分離得到其中，硅膠柱層析的洗脫劑為二氯甲烷:甲醇＝100:1v/v；所述的α-溴代芳基乙酮、咪唑、碳酸鉀的摩爾比為1:2:2～1:3:3；

步驟(3)將溶于無水甲醇，冰浴條件下加入硼氫化鈉，并在該溫度下攪拌1～1.5小時，后加熱回流2～3小時，加水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取，合并有機相，有機相依次用飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥，旋干，硅膠柱層析分離，得到；其中，洗脫劑為DCM:MeOH＝30:1v/v；所述的與硼氫化鈉的摩爾比為1:2～1:3；

步驟(4)、當L為-O-,操作為將溶于DMF中，冰浴下加入氫化鈉，室溫反應1～1.5小時，后冰浴下加入3-甲氧基氯化芐，再室溫反應1～1.5小時，以水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，硅膠柱層析分離，得到式(Ⅰ)所示結構化合物；所述的與NaH、3-甲氧基氯化芐的摩爾比為1:1.2:1.2～1:1.2:1.3；洗脫劑為DCM:MeOH＝30:1v/v；當L為-C(O)O-，操作為將和相應的羧酸溶于DCM，冰浴下加入二環己基碳二亞胺和對二甲氨基吡啶，室溫反應2～3小時；反應液用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，硅膠柱層析分離，得到式(Ⅰ)所示結構化合物；所述的與羧酸、二環己基碳二亞胺和對二甲氨基吡啶的摩爾比為1:1:1:0.1～1：1.3:1.3:0.1；洗脫劑為DCM:MeOH＝30:1v/v。

4.權利要求1所述的二芳基咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療阿爾茨海默癥藥物中的應用。

5.根據權利要求4所述的應用，其特征在于所述的藥物以所述的二芳基咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽為有效成分或主要有效成分，與藥學上可接受的載體制成；所述藥物的劑型為膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑或注射劑。

6.一種藥用組合物，其特征在于含有權利要求1所述的二芳基咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽。