[發明專利]一種RGD-全氟化碳-納米硅球129Xe磁共振成像顯影劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201811184857.8
• 申請日: 2018-10-11
• 公開（公告）號: CN109157663A
• 公開（公告）日: 2019-01-08
• 發明（設計）人: 周欣;張肖肖;郭茜旎;袁亞平;孫獻平;劉買利
• 申請（專利權）人: 中國科學院武漢物理與數學研究所
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;B82Y5/00;B82Y15/00
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 王敏鋒

本發明公開了一種RGD?全氟化碳?納米硅球¹²⁹Xe磁共振成像顯影劑及其制備方法和應用，包括如下步驟：(1)先將十六烷基三甲基溴化銨和全氟溴辛烷在去離子水中超聲、振蕩，加入氫氧化鈉溶液，加熱，緩慢加入正硅酸乙酯反應，離心、洗滌；(2)將3?巰丙基三乙氧基硅烷加入全氟化碳?納米硅球溶液中，加熱攪拌，離心、洗滌；(3)將官能化的聚乙二醇加入到巰基化納米硅球?全氟化碳溶液中，室溫攪拌即可；(4)向聚乙二醇修飾的全氟化碳?納米硅球中加入RGD、EDC和NHS，室溫攪拌過夜，得到RGD修飾的全氟化碳?納米硅球。本發明方法簡單高效，制備的顯影劑靈敏度高、生物相容性好、能靶向肺癌腫瘤進行MR成像，可應用于肺癌的早期診斷和治療。

技術領域

本發明屬于核磁共振成像技術領域，具體涉及一種納米硅球包裹-全氟化碳¹²⁹XeMRI顯影劑及其制備方法和應用。

背景技術

目前核磁共振成像技術在醫學領域廣泛利用于人體病變診斷，它具有較高的空間分辨率不受組織深度的影響，并且具有非侵入性。傳統的基于水質子的MRI受到了靈敏度的限制，并且在生物體內有背景信號干擾。所以，近些年來無背景信號干擾的雜核MRI(如¹⁹F，¹²⁹Xe)技術逐步的發展起來。

氙氣是一種惰性，無毒的氣體，在人體內沒有背景信號，并且對環境非常敏感。¹²⁹Xe的天然豐度為26.4％，可通過超極化裝置產生超極化¹²⁹Xe氣體用于MR成像。并且將超極化的¹²⁹Xe與先進的磁共振技術如化學交換飽和轉移相結合可達到超高的靈敏度，最低可在皮摩爾濃度下檢測到¹²⁹Xe造影劑。常規的¹²⁹Xe造影劑主要是基于¹²⁹Xe與穴藩，葫蘆脲，氣體膠囊等實現的。修飾不同的官能團賦予這些分子靶向性或特異性，通過識別前后的化學位移差來實現對生物靶標的探測。然而這些分子制備往往非常的復雜，步驟繁多，價格昂貴。因此發展一些易于制備，生物兼容性好的超極化¹²⁹Xe MRI造影劑具有很實際的意義。

全氟溴辛烷(PFOB)是一種無毒性的PFCs，可提供較強的F信號，更是被廣泛應用于檢測腫瘤細胞、組織以及對活體腫瘤的¹⁹F MRI成像或超聲成像。同時PFOB對¹²⁹Xe具有較好的溶解性，并且具有特殊的化學位移和縱向弛豫時間，使用全氟溴辛烷(PFOB)作為¹²⁹Xe的載體，它具有生物相容性好、無毒、體內代謝快等優點，PFOB納米乳作為¹²⁹Xe MRI顯影劑，具有超高的靈敏度用于¹²⁹Xe MRI。但是，這些納米乳造影劑存在不穩定，并且Xe的交換過快，不利于¹²⁹Xe MRI探測。基于全氟溴辛烷納米乳作為¹²⁹Xe MRI造影劑的不足，設計了具有剛性核殼結構的納米硅球包裹全氟化碳來用作¹²⁹Xe MRI造影劑。該造影劑¹²⁹Xe的信號優良，并且制備簡單，生物兼容性好，具有較強的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，目的是在于提供一種全氟化碳-納米硅球¹²⁹Xe MR顯影劑及其制備方法和應用；本發明提供的全氟化碳-納米硅球改善了¹²⁹Xe MRI的性質，并且引用RGD與癌細胞上的受體特異性結合的靶向診斷的策略，使納米硅球-全氟化碳選擇性的識別腫瘤細胞。通過¹²⁹Xe MRI技術實現對肺癌腫瘤的靶向診斷。該顯影劑有超高靈敏度以及較好的生物相容性。該全氟化碳-納米硅球制備方法簡單，原料便宜易得，適合用于體內磁共振成像。

為了解決上述問題，本發明采取的技術方案為：

一種全氟化碳-納米硅球¹²⁹Xe MRI顯影劑的制備方法，包括如下步驟：