[發明專利]一種RGD-全氟化碳-納米硅球129Xe磁共振成像顯影劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201811184857.8
• 申請日: 2018-10-11
• 公開（公告）號: CN109157663A
• 公開（公告）日: 2019-01-08
• 發明（設計）人: 周欣;張肖肖;郭茜旎;袁亞平;孫獻平;劉買利
• 申請（專利權）人: 中國科學院武漢物理與數學研究所
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;B82Y5/00;B82Y15/00
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 王敏鋒

1.一種RGD-全氟化碳-納米硅球¹²⁹Xe MRI顯影劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)十六烷基三甲基溴化銨-全氟化碳乳液的制備：先將十六烷基三甲基溴化銨和全氟溴辛烷(PFOB)加入去離子水中超聲，震蕩，再通過450nm微孔濾膜過濾即得十六烷基三甲基溴化銨-全氟化碳乳液；

(2)全氟化碳-納米硅球的制備：將步驟(1)制備的乳液加入去離子水中，然后加入氫氧化鈉溶液，加熱到70℃，之后緩慢滴加正硅酸乙酯，劇烈攪拌3-8h，冷卻，離心，用水分散下層固體，再次離心，反復3次即得所述全氟化碳-納米硅球；

(3)巰基化全氟化碳-納米硅球的制備：將步驟(2)制備的全氟化碳-納米硅球分散在水中，攪拌下加熱至80℃，緩慢加入3-巰丙基三乙氧基硅烷(APTES)，冷卻，離心，用水分散下層固體，再次離心，反復3次即得所述巰基化全氟化碳-納米硅球；

(4)聚乙二醇修飾的全氟化碳-納米硅球的制備：將馬來酸酐與羧基共同修飾的聚乙二醇加入到步驟(3)制備的巰基化全氟化碳-納米硅球中，室溫攪拌4小時，離心，用水分散下層固體，再次離心，反復3次即得所述聚乙二醇修飾的全氟化碳-納米硅球；

(5)RGD修飾的全氟化碳-納米硅球的制備：向步驟(4)制備的納米硅球水溶液中加入氨基酸序列為精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸的環肽(RGD)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC)和N-羥基丁二酰亞胺(NHS)，常溫攪拌過夜，離心，洗滌，即得RGD修飾的全氟化碳-納米硅球。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中十六烷基三甲基溴化銨的用量約為50-100mg，全氟溴辛烷(PFOB)的用量為0.5-1.5mL，去離子水的用量為10-30mL。

3.根據權利要求1-2任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中去離子水的用量為20-30mL，氫氧化鈉溶液的濃度為2-3M，用量為0.15-0.3ml，正硅酸乙酯的用量為0.1-0.3mL。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中3-巰丙基三乙氧基硅烷的用量為100-200μL。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中馬來酸酐與羧基共同修飾的聚乙二醇的用量為0.2-0.5g。

6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中RGD、EDC和NHS的用量分別為5-10mg、200-400mg和30-50mg。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)-(4)中離心攪拌的轉速均為3000-5000rpm，時間均為3-15分鐘。

8.一種由權利要求1-7任一項所述制備方法制備得到的全氟化碳-納米硅球¹²⁹Xe MRI顯影劑。

9.一種權利要求8所述全氟化碳-納米硅球¹²⁹Xe MRI顯影劑在癌細胞NMR探測方面或癌細胞MRI探測方面的應用。