[發(fā)明專利]一種小粒度波生坦的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811164758.3
• 申請(qǐng)日: 2018-10-07
• 公開（公告）號(hào): CN109320466A
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 威海云睿信息科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/52
• 分類號(hào): C07D239/52
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種小粒度波生坦的制備方法，屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所述小粒度波生坦的純化方法，首先將波生坦粗品溶解于二氯甲烷中，過濾；濾液降溫至0至5℃，并維持，流加第一步溶劑體積1.8?3倍的50?60%乙醇水溶液；攪拌速度為220?250轉(zhuǎn)/分，流加乙醇水溶液的速度為10?15ml/分，流加完畢后，繼續(xù)攪拌4?5小時(shí)；過濾，用50?60%乙醇水溶液洗滌濾餅，烘干。本發(fā)明提供了一種小粒度波生坦的制備方法，所制備的波生坦D90可以控制在16.89微米至32.56微米，為波生坦制劑提供了可以直接使用的原料藥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種小粒度波生坦的制備方法，屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

肺動(dòng)脈高壓（PAH），是一種對(duì)大眾來說非常陌生但又極度惡性的罕見病，每100萬人中大約有15～25人會(huì)患此病。它可以發(fā)生在任何年齡和性別，通常七成以上的患者是年輕人，而女性的發(fā)病率比男性高約2倍。該病起病隱匿，發(fā)展比較緩慢。病人最早出現(xiàn)的癥狀通常是體力活動(dòng)時(shí)感到呼吸困難、疲勞和心悸。隨著病情進(jìn)展，患者甚至可出現(xiàn)胸痛、咳嗽咯血、暈厥。若不能及時(shí)得到正確診斷和針對(duì)性治療，大多數(shù)患者在2～3年甚至更短的時(shí)間內(nèi)就會(huì)死亡。因此，PAH被稱為“心血管疾病中的惡性腫瘤”。

波生坦化學(xué)名： N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺，是一種特異性內(nèi)皮素受體A（ETA受體）抑制藥，用于治療肺動(dòng)脈高壓。該藥可通過作用于肺動(dòng)脈高壓患者體內(nèi)功能發(fā)生改變的內(nèi)皮素及其受體，防止血管過分收縮，進(jìn)而緩解疾病癥狀，改善生存狀況。波生坦不溶于水，中國(guó)專利CN103768068A，為提高溶出度，將波生坦的粒徑D90控制在80微米以下，優(yōu)選10-50微米?，F(xiàn)有技術(shù)一般在制劑階段，采取粉碎的方式制備小粒度的主藥，具體包括萬能粉碎、氣流粉碎、濕法粉碎等。這些粉碎方式，對(duì)于藥物制劑來說，都會(huì)存在一定的粉塵污染；且延長(zhǎng)了制劑的制備工藝，對(duì)質(zhì)量控制多了一些風(fēng)險(xiǎn)因素。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)需求，提供一種小粒度波生坦的制備方法，以適應(yīng)不同制劑工藝對(duì)原料藥的特殊要求。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種小粒度波生坦的純化方法，包括以下步驟：

第一步 將波生坦粗品溶解于二氯甲烷中，過濾；制備濃度范圍為0.16g/ml至0.25g/ml的波生坦溶液；

第二步 第一步所得濾液降溫至0至5℃，并維持，攪拌下流加第一步溶劑體積1.8-3倍的50-60%乙醇水溶液；攪拌速度為220-250轉(zhuǎn)/分，流加乙醇水溶液的速度為10-15ml/分，流加完畢后，繼續(xù)攪拌4-5小時(shí)；

第三步 過濾，用50-60%乙醇水溶液洗滌濾餅，烘干。

優(yōu)選的，第一步所得溶液濃度為0.18-0.22 g/ml溶液。

優(yōu)選的，第二步流加50-60%乙醇水溶液的體積為第一步二氯甲烷體積的2.2-2.8倍。

優(yōu)選的，第二步結(jié)晶溫度為1℃至3℃；流加乙醇水溶液的濃度為55%；流加乙醇水溶液的速度為11-13ml/分。

優(yōu)選的，如果粗品外觀不好，可以向第一步溶液中加入活性炭，攪拌，過濾。

有益效果：本發(fā)明提供了一種小粒度波生坦的制備方法，所制備的波生坦D90可以控制在16.89微米至32.56微米，為波生坦制劑提供了可以直接使用的原料藥，省去了微粉化程序，減少了環(huán)境污染，為制劑工人提供了很好的工作環(huán)境。

實(shí)施例 本發(fā)明實(shí)施例用波生坦粗品采用現(xiàn)有技術(shù)制備，HPLC檢測(cè)含量為95.32%。

實(shí)施例1.

第一步 將16g波生坦粗品溶解于100ml二氯甲烷中，過濾；