[發明專利]卡巴他賽-寡/聚乳酸偶聯前藥、制劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201811155920.5
• 申請日: 2018-09-30
• 公開（公告）號: CN109289053B
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 王杭祥;萬建欽
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K47/59
• 分類號: A61K47/59;A61K9/51;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙) 33216
• 代理人: 黃燕

本發明公開了一種卡巴他賽?寡/聚乳酸偶聯前藥及其制備方法，包括：縮合劑和催化劑作用下，卡巴他賽與寡/聚乳酸發生酯化反應，得到所述的卡巴他賽?寡/聚乳酸偶聯前藥。本發明同時公開了上述卡巴他賽?寡/聚乳酸偶聯前藥制劑及制備方法以及應用。本發明將寡/聚乳酸與卡巴他賽共價偶聯，可以調控卡巴他賽在體內的釋放速率，防止卡巴他賽因暴釋而析出，延長其在體內的循環周期，增加最大耐受劑量。同時，寡/聚乳酸已被美國FDA批準上市使用，具有很好的應用前景?？ò退?寡/聚乳酸前藥與兩親性高分子PEG_5k?PLA_8k組裝形成納米粒，具有被動靶向作用，易通過EPR效應滯留于腫瘤部位，從而較大地降低藥物對正常組織的毒副作用。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體是涉及一種卡巴他賽-寡/聚乳酸偶聯前藥、制劑及其制備方法與應用。

背景技術

卡巴他賽(cabazitaxel)是一種紫杉烷類衍生物，于2010年6月經美國FDA批準上市用于激素難治性轉移性前列腺癌的治療。相比于紫杉醇、多西他賽，卡巴他賽具有更強的抑制腫瘤增殖的活性，并且卡巴他賽與P-糖蛋白(P-glycoprotein)的親和力較低，藥物耐受性的幾率低，可以用于治療多藥耐藥性腫瘤。其主要是通過與腫瘤細胞內的微管蛋白結合，使微管更趨于穩定，抑制微管解聚，影響有絲分裂的進行，從而抑制腫瘤細胞增殖。

卡巴他賽雖然藥物耐受性幾率低、抗腫瘤效果強，但是其水溶性差，需要通過添加表面活性劑(氫化蓖麻油、吐溫80)和乙醇。而表面活性劑在臨床應用時表現出一定的生理毒性，且卡巴他賽本身具有較強的骨髓抑制毒性，這兩點均較大程度地影響了其在臨床上的應用。在臨床Ⅰ期試驗中，卡巴他賽的最大耐受劑量(MTD)僅為25mg/m²，遠小于紫杉醇的175mg/m²以及多西他賽的60-100mg/m²。為了降低卡巴他賽的毒副作用，延長其在體內的循環周期，需要對卡巴他賽進行結構設計。

目前主要是將卡巴他賽制成納米制劑以增加其水溶性。

發明內容

本發明提供了一種卡巴他賽-寡/聚乳酸偶聯前藥、制備方法、制劑以及應用。

發明將無毒且具有很好的生物相容性和生物可降解性的寡/聚乳酸鏈(PLA)與卡巴他賽(CTX)2’位上的羥基共價偶聯，得到卡巴他賽-寡/聚乳酸前藥，再將合成得到的卡巴他賽-寡/聚乳酸前藥與兩親性聚合物聚乙二醇-聚乳酸(PEG_5k-PLA_8k)共溶形成納米粒，具有較好的抗腫瘤活性。

一種卡巴他賽-寡/聚乳酸偶聯前藥，結構如下式所示：

m＝1-10,n＝2-100。

m＝1-10。作為優選，m＝2或3。

n＝2-100。作為優選，n＝5～40，進一步優選為n＝8～36，作為進一步優選，n為8、18、36。

本發明提供了一種上述卡巴他賽-寡/聚乳酸偶聯前藥的制備方法，包括：縮合劑和催化劑作用下，卡巴他賽與寡/聚乳酸發生酯化反應，得到所述的卡巴他賽-寡/聚乳酸偶聯前藥；

所述寡/聚乳酸結構式如下：

作為優選，m＝2或3。

作為優選，所述寡/聚乳酸為寡/聚乳酸(600)、寡/聚乳酸(1200)以及寡/聚乳酸(2600)。

作為優選，所述寡/聚乳酸為下列之一：

作為優選，縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)，催化劑為4-二甲氨基吡啶(DMAP)。