[發(fā)明專利]一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811150335.6
• 申請(qǐng)日: 2018-09-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108997340B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓哲;董巖巖;孫亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東軒德醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 北京元本知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 11308
• 代理人: 岳秀梅

本發(fā)明公開(kāi)了一種5?溴?7?氮雜吲哚的合成方法，首先以2,5?二溴?2?氨基吡啶和3,3?二乙氧基丙酸甲酯合成(E)?3?((3,5?二溴吡啶?2?基)亞氨基)丙酸甲酯，再以(E)?3?((3,5?二溴吡啶?2?基)亞氨基)丙酸甲酯合成5?溴?1H?吡咯[2,3?b]嘧啶?3?羧酸甲酯，最后以5?溴?1H?吡咯[2,3?b]嘧啶?3?羧酸甲酯合成5?溴?7?氮雜吲哚。本發(fā)明反應(yīng)步驟少，易于操作，反應(yīng)步驟的收率高，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，可以進(jìn)行百公斤級(jí)生產(chǎn)，并保證較高的產(chǎn)品收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法。

背景技術(shù)

2015年艾伯維宣布，其開(kāi)發(fā)的治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的新藥venetoclax(ABT-199)獲得FDA的突破性藥物認(rèn)證。該藥物是一種實(shí)驗(yàn)性B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑。ABT-199/venetoclax作為單藥在難治性/復(fù)發(fā)性CLL顯示高反應(yīng)率。特別是在難治性/復(fù)發(fā)性CLL中顯示高CR率(作為單藥29％，與利妥昔單抗聯(lián)用39％)。所以ABT-199可以作為有效單藥或與其他藥物聯(lián)用傾向于血液學(xué)惡性病寬廣譜型新藥。5-溴-7-氮雜吲哚是合成新藥venetoclax(ABT-199)的關(guān)鍵中間體。

現(xiàn)有技術(shù)中，如WO2004/78757,2004,A2；CN106045995,2016,A；US2011/28511,2011,A1中就介紹了venetoclax(ABT-199)關(guān)于及其中間體的制備方法。但是5-溴-7-氮雜吲哚制備方法主要通常有3種：1.是氧化反應(yīng)，將5-溴-2,3-二氫-1H-吡咯基[2,3-B]吡啶氧化成5-溴-7-氮雜吲哚，這種方法氧化反應(yīng)周期長(zhǎng)，通常需要5-7天，且容易反應(yīng)不徹底，導(dǎo)致收率低，而且氧化過(guò)程產(chǎn)生大量廢水，給環(huán)保帶來(lái)很大壓力；2.是用5-溴-7-氮雜氧化吲哚還原合成，還原反應(yīng)需要用到硼烷、或者金屬氫化物等還原劑，反應(yīng)不容易控制，不適宜在工業(yè)化生產(chǎn)中使用；3.是吡啶炔基化合物進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)，首先，吡啶炔基化合物的合成采用是金屬催化反應(yīng)，有重金屬污染，其次，關(guān)環(huán)通常采用高壓釜加壓來(lái)促進(jìn)產(chǎn)物生產(chǎn)，高壓反應(yīng)以及相關(guān)操作風(fēng)險(xiǎn)性高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種合成5-溴-7-氮雜吲哚的簡(jiǎn)單、安全、易于放大生產(chǎn)的制合成方法。

本發(fā)明提供的5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法，包括以下步驟：

(1)(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亞氨基)丙酸甲酯的合成，反應(yīng)式如下：

(2)5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯的合成，反應(yīng)式如下：

(3)5-溴-7-氮雜吲哚的合成，反應(yīng)式如下：

可選地，5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法包括以下步驟：

(1)將2,5-二溴-2-氨基吡啶、3,3-二乙氧基丙酸甲酯和第一催化劑加入反應(yīng)釜中，攪拌2小時(shí)，升溫至95攝氏度，攪拌3小時(shí)，原料反應(yīng)完畢，加入水和萃取用有機(jī)溶劑，分液，有機(jī)相干燥過(guò)濾，蒸干溶劑得產(chǎn)品(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亞氨基)丙酸甲酯。

(2)將(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亞氨基)丙酸甲酯和第一溶劑加入反應(yīng)釜中，緩慢加入強(qiáng)堿攪拌2小時(shí)，加入第二催化劑和縛酸劑升溫至80攝氏度，攪拌14小時(shí)，原料反應(yīng)完畢，過(guò)濾，加入水和萃取用有機(jī)溶劑，分液，有機(jī)相干燥過(guò)濾，蒸干溶劑得產(chǎn)品，5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯。

(3)將5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯、第二溶劑和堿加入反應(yīng)釜中，升溫至140攝氏度，攪拌16小時(shí)，原料反應(yīng)完畢，加水?dāng)嚢瑁忠海袡C(jī)相干燥，蒸除有機(jī)溶劑，重結(jié)晶得5-溴-7-氮雜吲哚。